das doppelte Spiel der neuronalen tPA · Inserm, Wissenschaft für die Gesundheit

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Ein natürlicherweise von Blutgefäßen produziertes Protein namens Gewebe-Plasminogen-Aktivator (oder tPA) hilft, die Bildung von Blutgerinnseln zu bekämpfen. Bei einem ischämischen Schlaganfall wird eine Form des im Labor hergestellten Proteins in hohen Dosen verabreicht, um die betroffene Hirnarterie zu befreien. Aber auch bestimmte Neuronen synthetisieren dieses Protein. In Caen ein Team Einfügen zeigt, dass dieser tPA neuronalen Ursprungs im Zusammenhang mit einem ischämischen Schlaganfall eine ambivalente Wirkung hat: schützend für die Neuronen, die ihn absondern, aber toxisch für benachbarte Neuronen.

Von einem ischämischen Schlaganfall spricht man, wenn eine Arterie durch ein Blutgerinnsel verstopft ist. Um die Verstopfung zu beseitigen und die Sauerstoffversorgung und Ernährung des betroffenen Teils des Gehirns so schnell wie möglich wiederherzustellen, verwenden Ärzte eine im Labor hergestellte rekombinante Form eines Proteins, das auf natürliche Weise von Blutgefäßen freigesetzt wird: Gewebeplasminogenaktivator (oder tPA). Dieses Protein, dessen Aufgabe es ist, das Blut zu verdünnen, hat eine sogenannte „fibrinolytische“ Aktivität, das heißt, es hat die Fähigkeit, sich bildende kleine Blutgerinnsel zu zerstören. Es stellt sich heraus, dass ein Teil von tPA auch von Gehirnzellen produziert wird, ohne dass seine Rolle im Falle einer Ischämie geklärt ist: Die bisher durchgeführten Studien haben widersprüchliche Ergebnisse geliefert und manchmal Überlebenseffekte hervorgehoben, manchmal neurotoxische Effekte. Um dieses Thema voranzutreiben, interessierte sich ein Team des Cyceron-Zentrums in Caen besonders für tPA, das von Neuronen produziert wird: „ sehr schwer zu erkennen und deren Wirkung unbekannt ist », unterstreicht Carine Ali, die dieses Werk im Team von Denis Vivien mitregierte.

Ein doppelter Effekt, der nichts mit der fibrinolytischen Aktivität zu tun hat

Die Forscher arbeiteten an Mäusen. Sie haben virale Vektoren entwickelt, die es ermöglichen, sowohl die Neuronen, die tPA synthetisieren, zu entlarven, als auch die Synthese des Proteins in diesen Neuronen gezielt zu hemmen. Nachdem sie Tieren diese Vektoren injiziert hatten, lösten sie eine übermäßige Übertragung des Virus in deren Gehirnen aus. Neurotransmitter Glutamat, sehr giftig für Neuronen. Genannt ” Nekrose exzitotoxisch“, dieses Ereignis ahmt einen Teil der Auswirkungen eines ischämischen Schlaganfalls während seiner akuten Phase nach. Die anschließend durchgeführte Analyse der Gehirne der Tiere ermöglichte den Forschern die Feststellung, dass das neuronale tPA-Protein dann eine Doppelrolle spielt, ohne jeglichen Zusammenhang mit der fibrinolytischen Aktivität des von den Blutgefäßen produzierten Proteins. Es hat sich tatsächlich herausgestellt, dass neuronales tPA eine schützende Wirkung gegenüber den Neuronen hat, die es produzieren, im Gegenteil jedoch schädlich für andere ist. Als Beweis dafür erhöhte die gezielte Eliminierung von tPA in diesem Versuchsmodell die Sterblichkeit produzierender Neuronen und geschützter benachbarter Neuronen. „ Am Ende hatten alle Rechtglaubt Carine Ali hinsichtlich bisheriger Arbeiten. Neuronales tPA hat je nach Ziel eine ambivalente Wirkung. »

Auf dem Weg zu verbesserten therapeutischen tPAs

Die Wirkmechanismen des Proteins, ob schützend oder im Gegenteil toxisch, müssen noch identifiziert werden. Es werden jedoch mehrere Hypothesen aufgestellt: „ Diese Beobachtungen legen die Existenz mehrerer molekularer Ziele neuronaler tPA nahe, die an komplizierten Zelltodmechanismen wie Apoptose, Nekrose und Autophagie beteiligt sind. Das ist es, wonach wir jetzt suchenSie erklärt. Dieses Wissen wird letztendlich die Entwicklung neuer Formen therapeutischer tPA ermöglichen, die wirksamer und mit weniger Nebenwirkungen – insbesondere neurotoxischen – sind als die rekombinante Form, die derzeit zur Behandlung von ischämischen Schlaganfällen verwendet wird. », schließt sie.


Carine Ali und Paul Prunotto sind Forscher im Team für tPA und neurovaskuläre Störungen innerhalb der Abteilung Pathophysiologie und Bildgebung neurologischer Erkrankungen (PhIND), geleitet von Denis Vivien (Einheit 1237 Inserm/Universität Caen-Normandie, BB@C-Institut, Cyceron Center), in Caen.


Quelle : P. Prunotto et al. Das Janus-Gesicht endogener neuronaler tPA: Förderung des Selbstschutzes und Verschlechterung des Absterbens benachbarter Neuronen. Zelltod-Dis, 12. April 2024; doi:10.1038/s41419-024–06655-0

Autor: A.R.

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