Metabolitendaten und KI definieren zusammen neu, wie wir das Altern messen und die Lebenserwartung vorhersagen.
Studie: Stoffwechselalter (MileAge) sagt Gesundheit und Lebensdauer voraus: Vergleich mehrerer Algorithmen für maschinelles Lernen. Bildnachweis: Sergei Tarasov/Shutterstock
In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie Wissenschaftliche FortschritteForscher vom King’s College London erforschten metabolische Alterungsuhren mithilfe von Modellen für maschinelles Lernen, die auf Plasmametabolitendaten der britischen Biobank trainiert wurden. Ziel der Studie war es, das Potenzial metabolomischer Uhren des Alterns bei der Vorhersage von Gesundheitsergebnissen und Lebensdauer zu bewerten, indem ihre Genauigkeit, Robustheit und Relevanz für biologische Indikatoren des Alterns über das chronologische Alter hinaus bewertet wurden.
Hintergrund
Das biologische Alter spiegelt im Gegensatz zum chronologischen Alter molekulare und zelluläre Schäden wider, die sich auf die Gesundheit und die Anfälligkeit für Krankheiten auswirken. Das chronologische Alter allein kann die Variabilität der physiologischen Zustände, die mit dem Altern bei Individuen einhergehen, nicht erklären. Jüngste Fortschritte in den Omics-Technologien, insbesondere in der Metabolomik, haben jedoch durch molekulare Profilierung Einblicke in das biologische Altern ermöglicht.
Metaboliten oder kleine Moleküle aus Stoffwechselwegen können Beurteilungen der physiologischen Gesundheit liefern und sind mit altersbedingten Folgen wie chronischen Krankheiten und Mortalität verbunden. Frühere Studien haben Metabolomics-Daten mit dem Altern korreliert, waren jedoch durch begrenzte Proben- und Markergrößen begrenzt.
Jüngste Bemühungen, mithilfe maschinellen Lernens aus Omics-Daten „Alterungsuhren“ abzuleiten, haben eine erhebliche Vorhersagekraft für Gesundheitsergebnisse gezeigt. Es bestehen jedoch weiterhin Herausforderungen bei der Optimierung der Genauigkeit und Interpretierbarkeit dieser Modelle, insbesondere unter Verwendung der Metabolomik.
Die aktuelle Studie
Die aktuelle Studie nutzte Kernspinresonanzspektroskopie (NMR), um Plasmametabolitendaten aus der britischen Biobank zu analysieren, an der 225.212 Teilnehmer im Alter von 37 bis 73 Jahren teilnahmen. Zu den Ausschlusskriterien gehörten Schwangerschaft, Dateninkonsistenzen und extreme Metabolitenwerte. Der Datensatz umfasste 168 Metaboliten, die Lipidprofile, Aminosäuren und Glykolyseprodukte repräsentierten.
Die Forscher wandten 17 maschinelle Lernalgorithmen, darunter lineare Regression, Baummodelle und Ensemble-Techniken, auf den Datensatz an, um metabolomische Alterungsuhren zu entwickeln. Sie verwendeten außerdem einen strengen verschachtelten Kreuzvalidierungsansatz, um eine robuste Modellbewertung sicherzustellen.
Zu den wichtigsten Vorverarbeitungsschritten gehörten der Umgang mit Metaboliten-Ausreißern und die Korrektur der den Modellen innewohnenden Verzerrungen bei der Altersvorhersage. Die Vorhersagemodelle zielten darauf ab, das chronologische Alter mithilfe von Metabolitenprofilen abzuschätzen, und die Unterschiede zwischen vorhergesagtem und tatsächlichem Alter wurden als „Delta MileAge“ definiert. Statistische Korrekturen werden häufig angewendet, um systematische Verzerrungen zu beseitigen und die Prognosegenauigkeit zu verbessern, insbesondere für jüngere und ältere Altersgruppen.
Die Modelle wurden anhand von Metriken wie dem mittleren absoluten Fehler (MAE), dem quadratischen Mittelfehler (RMSE) und Korrelationskoeffizienten auf ihre Vorhersagegenauigkeit hin bewertet. Beispielsweise erreichte das kubistische Regressionsmodell eine MAE von 5,31 Jahren und übertraf damit andere Modelle wie multivariate adaptive Regressions-Splines (MAE = 6,36 Jahre). Durch weitere Analysen wurden die Vorhersagen angepasst, um systematische Verzerrungen zu beseitigen und ihre Ausrichtung auf das chronologische Alter zu verbessern.
Studiendesign und Überblick. (A) Überblick über den verschachtelten Kreuzvalidierungsansatz. MAE, mittlerer absoluter Fehler; RMSE, quadratischer Mittelwertfehler. (B) Histogramm der chronologischen Altersverteilung der Analyseprobe. Der Statistikmodus (Alter, 61 Jahre) wird rot angezeigt. (C) Verteilung der Metabolitenspiegel nach chronologischem Alter, mit Streudiagrammen aller Beobachtungen und glatten Kurven (beachten Sie den Unterschied in der Y-Achsenskala). Glatte Kurven wurden mithilfe verallgemeinerter additiver Modelle geschätzt, wobei die schattierten Bereiche 95 %-Konfidenzintervallen (CI) entsprachen. GlycA, acetylierte Glykoproteine. (D) Streudiagramm, das die Hazard Ratio (HR) für die Gesamtmortalität und Beta für das chronologische Alter zeigt, die mit einem Unterschied von einer Standardabweichung in den Metabolitenspiegeln verbunden sind. Metaboliten, die statistisch signifikante Zusammenhänge mit dem chronologischen Alter und der Gesamtmortalität hatten, werden in Lila angezeigt.
Ergebnisse
Die Ergebnisse zeigten, dass metabolomische Alterungsuhren, die aus Plasmametabolitenprofilen entwickelt wurden, biologische Alterung effektiv von chronologischer Alterung unterscheiden können. Unter den verschiedenen in der Studie getesteten Modellen lieferte das kubistische regelbasierte Regressionsmodell die stärksten prädiktiven Zusammenhänge mit Gesundheitsmarkern und Mortalität und übertraf andere Algorithmen in Bezug auf Genauigkeit und Robustheit.
Darüber hinaus wurden positive MileAge-Delta-Werte, die auf eine beschleunigte Alterung hinwiesen, mit Gebrechlichkeit, kürzeren Telomeren, höherer Morbidität und erhöhtem Mortalitätsrisiko in Verbindung gebracht. Konkret entsprach ein einjähriger Anstieg des MileAge-Deltas einem Anstieg des Gesamtmortalitätsrisikos um 4 %, wobei die Hazard Ratios (HRs) in extremen Fällen 1,5 überstiegen.
Darüber hinaus zeigte die Studie, dass Menschen, die unter beschleunigtem Altern leiden, häufiger über einen schlechteren Gesundheitszustand berichten und an chronischen Krankheiten leiden. Besonders ausgeprägt waren Zusammenhänge mit Telomerfragilität und -abrieb, wobei einige Unterschiede zu einer 18-Jahres-Disparität bei den Fragilitätsindexwerten führten. Interessanterweise hatten Frauen in den meisten Modellen etwas höhere Meilenaltersdeltas als Männer.
Die Studie bestätigte auch die nichtlineare Natur der Metaboliten-Alter-Beziehungen und betonte die Nützlichkeit statistischer Korrekturen zur Verbesserung der Vorhersagegenauigkeit. Darüber hinaus zeigte der Vergleich bestehender Alterungsmarker, dass metabolische Uhren des Alterns einzigartige gesundheitsbezogene Signale erfassten und oft die einfachsten Prädiktoren übertrafen. Die Ergebnisse zeigten jedoch, dass eine verlangsamte Alterung (negative MileAge-Deltas) nicht systematisch zu besseren Gesundheitsergebnissen führte, was die Komplexität der Messung des biologischen Alterns verdeutlicht.
Schlussfolgerungen
Insgesamt zeigte die Studie den Nutzen metabolomischer Alterungsuhren bei der Vorhersage des biologischen Alterns und der damit verbundenen gesundheitlichen Folgen. Beim Vergleich mehrerer Algorithmen für maschinelles Lernen zeigten die Ergebnisse auch die überlegene Leistung des kubistischen regelbasierten Modells bei der Verknüpfung des aus Metaboliten abgeleiteten Alters mit Gesundheitsmarkern und Mortalität.
Die Ergebnisse legen nahe, dass metabolomische Alterungsuhren Potenzial für ein proaktives Gesundheitsmanagement und eine Risikostratifizierung bergen, und unterstreichen die Notwendigkeit einer weiteren Validierung über verschiedene Populationen hinweg und Längsschnittdaten für eine breitere klinische Anwendung. Diese Studie setzt neue Maßstäbe für die Algorithmenentwicklung und zeigt, wie metabolische Profile umsetzbare Erkenntnisse über Alterung und Gesundheit liefern können.
