Forscher der Universität Tel Aviv (TAU) haben einen neuen Faktor in der Pathologie der Parkinson-Krankheit entdeckt, der in Zukunft als Ziel für die Entwicklung neuer Behandlungen gegen diese schreckliche Krankheit dienen könnte, von der fast 10 Millionen Menschen auf der Welt betroffen sind.
Die Forscher erklären: „Wir haben herausgefunden, dass eine Variante des TMEM16F-Proteins, verursacht durch eine genetische Mutation, die Ausbreitung der Parkinson-Krankheit über Nervenzellen im Gehirn fördert.“
Stav-Cohen-Doktorand Adiv Mordechai erklärt: „Ein Schlüsselmechanismus der Parkinson-Krankheit ist die Aggregation des Proteins α-Synuclein (in Form von Lewy-Körpern) in Gehirnzellen, das diese Zellen letztendlich abtötet.“ Seit vielen Jahren versuchen Forscher herauszufinden, wie sich die pathologische Version von α-Synuclein im gesamten Gehirn ausbreitet, eine Zelle nach der anderen befällt und nach und nach ganze Abschnitte des Gehirns zerstört, denn dazu muss α-Synuclein die Zellmembran passieren dies und zu verbreiten. Wir haben uns auf das TMEM16F-Protein, einen Regulator in der Zellmembran, als möglichen Treiber dieses tödlichen Prozesses konzentriert.“
Zunächst haben die Forscher ein Mausmodell, dem das TMEM16F-Gen fehlte, gentechnisch verändert und Neuronen aus den Gehirnen dieser Mäuse für ein In-vitro-Zellmodell gewonnen. Mithilfe eines speziell entwickelten Virus brachten sie diese Neuronen dazu, das mit der Parkinson-Krankheit assoziierte defekte α-Synuclein zu exprimieren, und verglichen die Ergebnisse mit denen, die mit normalen Gehirnzellen erzielt wurden, die TMEM16F enthielten. Sie fanden heraus, dass sich die α-Synuclein-Pathologie bei der Löschung des TMEM16F-Gens auf weniger gesunde Nachbarzellen ausbreitete als bei der Ausbreitung von normalen Zellen. Die Ergebnisse wurden in vivo an einem lebenden Mausmodell validiert, das an der Parkinson-Krankheit leidet.
Darüber hinaus suchten Forscher in Zusammenarbeit mit dem Neurologischen Institut am Sourasky Medical Center in Tel Aviv nach Mutationen (Varianten) im TMEM16F-Gen, die das Risiko einer Parkinson-Krankheit erhöhen könnten. Dr. Ashkenazi erklärt: „Es ist bekannt, dass die Inzidenz der Parkinson-Krankheit bei aschkenasischen Juden relativ hoch ist, und das Institut führt derzeit eine große genetische Studie an aschkenasischen Juden durch, die Gene tragen, die das Risiko einer Parkinson-Krankheit erhöhen.“ Mit ihrer Hilfe konnten wir eine spezifische TMEM16F-Mutation identifizieren, die bei aschkenasischen Juden im Allgemeinen und bei aschkenasischen Parkinson-Patienten im Besonderen häufig vorkommt. Es wurde festgestellt, dass Zellen, die die Mutation trugen, mehr pathologisches α-Synuclein sezernierten als Zellen, die das normale Gen trugen. Die Forscher erklären, dass der Mechanismus hinter der Sekretionssteigerung mit der biologischen Funktion des TMEM16F-Proteins zusammenhängt: Die Mutation erhöht die Aktivität von TMEM16F und beeinflusst so Membransekretionsprozesse.
Stav Cohen Adiv Mordechai fügt hinzu: „In unserer Studie haben wir einen neuen Faktor entdeckt, der die Parkinson-Krankheit verursacht: das TMEM16F-Protein, das die Sekretion des pathologischen Proteins α-Synuclein durch die Zellmembran in Richtung der Zellumgebung vermittelt. Das defekte α-Synuclein wird von benachbarten gesunden Neuronen aufgenommen, bildet sich im Inneren und breitet sich nach und nach im Gehirn aus, wodurch immer mehr Gehirnzellen geschädigt werden. Unsere Ergebnisse markieren TMEM16F als mögliches neues Ziel für die Entwicklung wirksamer Behandlungen gegen die Parkinson-Krankheit, die die Sekretion von defektem α-Synuclein in Gehirnzellen stoppen oder reduzieren können. Möglicherweise können wir so die Ausbreitung der Krankheit im Gehirn verlangsamen oder sogar stoppen.“
Dr. Ashkenazi betont, dass sich die Forschung noch in einem frühen Stadium befindet und noch eine Reihe von Fragen zu klären sind: Reduziert die Hemmung von TMEM16F tatsächlich die Symptome der Parkinson-Krankheit? Spielt die Lipidzusammensetzung der Zellmembranen eine Rolle bei der Ausbreitung von Krankheiten im Gehirn? Gibt es einen Zusammenhang zwischen TMEM16F-Mutationen und der Prävalenz der Parkinson-Krankheit in der Bevölkerung?
Die Suche geht weiter.
Die Studie wurde von Dr. Avraham Ashkenazi und dem Stav Cohen-Doktoranden Adiv Mordechai von der Abteilung für Zell- und Entwicklungsbiologie an der Fakultät für Medizin- und Gesundheitswissenschaften der TAU und der Sagol School of Neuroscience geleitet. Weitere Mitwirkende waren: Dr. Orly Goldstein, Prof. Avi Orr-Urtreger, Prof. Tanya Gourevitch und Prof. Nir Giladi von der TAU-Fakultät für Medizin- und Gesundheitswissenschaften und dem Sourasky Medical Center in Tel Aviv sowie andere Forscher von TAU und der Universität Haifa. Die Studie wurde vom Aufzien Family Center for the Prevention and Treatment of Parkinson’s Disease der TAU unterstützt. Der Artikel wurde in der Fachzeitschrift Aging Cell veröffentlicht.
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