Forscher am Advanced Science Research Center am CUNY Graduate Center (CUNY ASRC) haben einen entscheidenden Mechanismus enthüllt, der zellulären Stress im Gehirn mit dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit (AD) verknüpft. Die Studie, veröffentlicht in der Zeitschrift Neuronhebt Mikroglia hervor, die primären Immunzellen des Gehirns, als zentrale Akteure bei den schützenden und schädlichen Reaktionen im Zusammenhang mit Krankheiten.
Mikroglia, die oft als die Ersthelfer des Gehirns angesehen werden, gelten heute als wichtiger ursächlicher Zelltyp in der Alzheimer-Pathologie. Allerdings spielen diese Zellen eine zweischneidige Rolle: Einige schützen die Gesundheit des Gehirns, während andere die Neurodegeneration verschlimmern. Das Verständnis der funktionellen Unterschiede zwischen diesen Mikroglia-Populationen war ein Forschungsziel für Pinar Ayata, Hauptforscherin der Studie und Professorin der CUNY ASRC Neuroscience Initiative und der Biologie- und Biochemieprogramme am CUNY Graduate Center.
„Wir wollten herausfinden, welche Mikroglia bei der Alzheimer-Krankheit schädlich sind und wie wir sie therapeutisch bekämpfen können“, sagte Ayata. „Wir haben einen neuen neurodegenerativen Phänotyp von Mikroglia bei der Alzheimer-Krankheit identifiziert, der durch einen stressbedingten Signalweg gekennzeichnet ist. »
Das Forschungsteam entdeckte, dass die Aktivierung dieses Stresswegs, bekannt als integrierte Stressreaktion (ISR), Mikroglia dazu veranlasst, toxische Lipide zu produzieren und freizusetzen. Diese Lipide schädigen Neuronen und Oligodendrozyten-Vorläuferzellen, zwei Arten von Zellen, die für die Gehirnfunktion wichtig sind und am stärksten von der Alzheimer-Krankheit betroffen sind. Die Blockierung dieser Stressreaktion oder des Lipidsynthesewegs führte in präklinischen Modellen zu einer Umkehrung der Symptome der Alzheimer-Krankheit.
Hauptergebnisse
- Dunkle Mikroglia und AlzheimerDie Krankheit von: Mittels Elektronenmikroskopie identifizierten Forscher eine Ansammlung „dunkler Mikroglia“, einer Untergruppe von Mikroglia, die mit zellulärem Stress und Neurodegeneration in Zusammenhang stehen, im postmortalen Hirngewebe von Patienten mit Alzheimer-Krankheit. Diese Zellen waren in einer Menge vorhanden, die doppelt so hoch war wie bei gesunden Personen.
- Toxische Lipidsekretion: Es wurde gezeigt, dass der ISR-Weg in Mikroglia die Synthese und Freisetzung schädlicher Lipide vorantreibt, die zum Synapsenverlust beitragen, einem Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit.
- Therapeutisches Potenzial: In Mausmodellen verhinderte die Hemmung der ISR-Aktivierung oder der Lipidsynthese den Verlust von Synapsen und die Ansammlung neurodegenerativer Tau-Proteine, was einen vielversprechenden Weg für therapeutische Interventionen darstellt.
„Diese Ergebnisse zeigen einen entscheidenden Zusammenhang zwischen zellulärem Stress und den neurotoxischen Wirkungen von Mikroglia bei der Alzheimer-Krankheit“, sagte Anna Flury, Mitautorin der Studie, Mitglied von Ayatas Labor und Doktorandin. Student im Biologieprogramm des CUNY Graduate Center. „Die gezielte Ausrichtung auf diesen Signalweg könnte neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnen, indem die Produktion toxischer Lipide gestoppt oder die Aktivierung schädlicher Mikroglia-Phänotypen verhindert wird.“ »
Auswirkungen auf Alzheimer-Patienten
Diese Forschung unterstreicht das Potenzial für die Entwicklung von Arzneimitteln, die auf bestimmte Mikroglia-Populationen oder deren stressinduzierte Mechanismen abzielen. „Solche Behandlungen könnten das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit erheblich verlangsamen oder sogar umkehren und Millionen von Patienten und ihren Familien Hoffnung geben“, erklärte Co-Autor Leen Aljayousi, Mitglied des Alzheimer-Labors und Doktorand. Student im Biologieprogramm des CUNY Graduate Center.
Die Studie stellt einen großen Fortschritt beim Verständnis der zellulären Grundlagen der Alzheimer-Krankheit dar und unterstreicht die Bedeutung der Mikroglia-Gesundheit für die Aufrechterhaltung der gesamten Gehirnfunktion.
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