Neues Tool zur Deaktivierung von Prionenkrankheitsgenen

In den letzten Jahren wurden mehrere Therapien gegen eine Reihe neurodegenerativer Erkrankungen entwickelt. Einige davon wurden für den klinischen Einsatz zugelassen, ihre Wirksamkeit bleibt jedoch relativ, insbesondere im Kampf gegen Prionenkrankheiten, die durch die rasche Entwicklung einer Form von Demenz und anschließenden Tod gekennzeichnet sind. Die Ursache? Die schlechte Konformation von Prionproteinen, die dann Aggregate bilden und die Zerstörung von Neuronen verursachen. Die Bildung solcher toxischen Proteinplaques wird auch mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer in Verbindung gebracht. Ein vielversprechender therapeutischer Ansatz besteht darin, die Gene, die für die Synthese dieser Proteine ​​verantwortlich sind, durch einen genetischen Regulierungsprozess namens „Gen-Silencing“ zu deaktivieren. In einer aktuellen Studie schlagen Edwin Neumann vom MIT (Massachusetts Institute of Technology) in den USA und seine Kollegen einen neuen epigenetischen Editor vor, der die Expression eines Prionproteins im Gehirn von Mäusen verhindern kann – ein Ansatz, der neue Hoffnung auf die Entwicklung wirksamer Behandlungen für neurodegenerative Erkrankungen weckt.

Im Jahr 2021 zeigten frühere Forschungen mit einem epigenetischen Editor, CRISPRoff, bei Mäusen vielversprechende Ergebnisse, doch ihre klinische Wirksamkeit war anschließend enttäuschend. Tatsächlich verwendet dieser Ansatz virale Vektoren, um den Editierkomplex ins Gehirn zu bringen, aber CRISPRoff war zu groß, um von einem einzigen viralen Vektor getragen zu werden, und die Verwendung größerer Dosen von Vektoren (die die Montage ermöglichen) vor Ort des Editierkomplexes) kann für Zellen toxisch sein und schädliche Immunreaktionen auslösen. Um dieses Problem zu lösen, haben Biologen einen neuen, kompakteren und programmierbaren epigenetischen Editor entwickelt, den sie CHARM genannt haben (Gekoppelter Histonschwanz zur autoinhibierenden Freisetzung von Methyltransferase). Dieser lässt sich leicht in einen viralen Vektor integrieren und kann durch Methylierung – eine chemische Veränderung der DNA, die die Genexpression reguliert –, deren Parameter programmiert werden können, mit sehr hoher Spezifität auf bestimmte Gene abzielen. Da dieser Ansatz sehr präzise ist und keine direkte Veränderung der DNA-Sequenzen erfordert, ist er für Zellen viel weniger toxisch. Indem er diesen Komplex testete, reduzierten Edwin Neumann und seine Kollegen die Expression von Genen, die für die Synthese von Prionproteinen verantwortlich sind, im Gehirn von Mäusen, die an einem Modell der Prionenkrankheit litten, um 80 %. Noch besser: Der CHARM-Komplex konnte sich nach getaner Arbeit selbst deaktivieren, wodurch das Risiko von Nebenwirkungen und potenzieller Toxizität für Zellen begrenzt wurde.

Um die Dauerhaftigkeit dieser Effekte und die Wirksamkeit dieses Komplexes bei der Behandlung anderer neurodegenerativer Erkrankungen zu beurteilen, sind weitere Arbeiten erforderlich. Dazu müssen Biologen den CHARM-Komplex in anderen Zusammenhängen testen, beispielsweise bei Alzheimer oder Parkinson.