Victor Ambros, vom Skeptizismus zum Nobelpreis

Wie jedes Jahr findet die Nobelpreisverleihung am 10. Dezember in Stockholm und Oslo statt und würdigt diejenigen, die sich gemäß den letzten Wünschen von Alfred Nobel für den Fortschritt der Menschheit einsetzen. Bei dieser Gelegenheit beleuchtet Ici Beirut die revolutionäre Entdeckung der microRNAs durch ein exklusives Interview mit Victor Ambros, Mitgewinner des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin 2024 für diesen großen Fortschritt.

„Mein gesamtes verbleibendes realisierbares Eigentum soll wie folgt verteilt werden: Das von meinen Testamentsvollstreckern in sichere Wertpapiere umgewandelte Kapital soll einen Fonds bilden, dessen Zinsen jährlich in Form von Preisen an diejenigen Personen ausgeschüttet werden, die im Laufe des vergangenen Jahres dies getan haben , wird der Menschheit das größte Wohl gebracht haben.“ Dies waren die letzten Wünsche von Alfred Nobel, festgehalten in seinem am 27. November 1895 in Paris verfassten Testament. Er starb am 10. Dezember 1896, und seitdem findet zu diesem Anlass jedes Jahr an diesem Tag die Nobelpreisverleihung statt an diesen Philanthropen, der von dem tiefen Wunsch angetrieben wird, die menschliche Existenz zu verbessern.

Während heute alle Augen auf Stockholm gerichtet sind, um die neuen Nobelpreisträger zu feiern, blickt Ici Beirut auf eine der wichtigsten Entdeckungen, die unser Verständnis der Molekulargenetik und allgemeiner der Funktionsweise des menschlichen Organismus revolutioniert hat: die der microRNAs. Und genau mit Victor Ambros, Mitentdecker der microRNAs und Mitgewinner des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin 2024, erleben wir diesen bedeutsamen wissenschaftlichen Fortschritt noch einmal.

Nichtkodierende Moleküle

Um den Umfang dieser Entdeckung besser zu verstehen, ist es angebracht, bestimmte grundlegende biologische Begriffe zu definieren. Genetische Informationen sind in der DNA (Desoxyribonukleinsäure) kodiert, einem Molekül im Zellkern, das die für die Entwicklung und Funktion des Organismus notwendigen Anweisungen enthält. DNA wird in RNA (Ribonukleinsäure) umgeschrieben, ein Molekül, das als Bote dient, um diese Informationen an das Zytoplasma, die intrazelluläre Flüssigkeit, die den Zellkern umgibt, zu übertragen, wo viele biochemische Reaktionen stattfinden. Die so produzierte RNA wird dann in Proteine ​​übersetzt, die verschiedene strukturelle und funktionelle Rollen in der Zelle übernehmen. So wurden die Grundprinzipien der Molekulargenetik formuliert, wie sie bis Anfang der 1990er Jahre verstanden wurden. Doch das sollte sich bald ändern …

Im Jahr 1993, als Victor Ambros in Zusammenarbeit mit Rosalind Lee und Rhonda Feinbaum, allesamt Forscher an der Harvard University, Forschungen zu diesem Thema durchführte Caenorhabditis elegans (oder C. elegans), einem weniger als einen Millimeter langen Wurm, der oft als Versuchsmodell verwendet wurde, sah er sich mit einem gelinde gesagt unerwarteten Ergebnis konfrontiert. Er untersuchte ein Gen namens lin-4was laut Studien von Chalfie und al im Jahr 1981 und Ambros und Horvitz im Jahr 1987, greift in die Larvenentwicklung des Tieres ein. Doch zu seiner großen Überraschung lin-4 kodiert im Gegensatz zu den meisten Genen nicht für ein Protein, sondern produziert nur… ein kleines Stück RNA. Letzteres ist jedoch in der Lage, die Expression eines anderen Gens, genannt lin-14durch spezifische Bindung an seine RNA. Noch nie gesehen! Diese Ergebnisse wurden am 2. Dezember veröffentlicht Zellestören etablierte Paradigmen und werden schnell zum Katalysator einer wissenschaftlichen Revolution.

Die Autoren der Studie kommen zu dem Schluss: „Das Gen lin-4 könnte eine neue Klasse entwicklungsregulatorischer Gene darstellen, die kleine Antisense-RNAs produzieren. Allerdings könnte es schwierig sein, diese Gene mit herkömmlichen genetischen Methoden zu identifizieren. Einige Jahre später wies ein anderes Team unter der Leitung von Gary Ruvkun, Mitgewinner des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin 2024, das Vorhandensein eines anderen Gens namens nach let-7immer bei C. elegans, das ähnliche Eigenschaften mit teilt lin-4. Diese Entdeckungen werden zur Einführung des Begriffs microRNA führen, um diese Art regulatorischer RNA zu bezeichnen.

Gesunde Skepsis

„MicroRNAs sind eine Form kleiner regulatorischer RNAs, die es bestimmten Teilen des Genoms ermöglichen, den Fluss genetischer Informationen aus anderen Teilen des Genoms durch Komplementarität von Nukleinsäuren (d. h. den Bausteinen von Genen, die DNA und RNA bilden, die genetische Informationen enthalten) zu regulieren Informationen, Anmerkung des Herausgebers), präzisiert Professor Victor Ambros während eines exklusiven Interviews mit Ici Beirut. Ihr Befund war unerwartet, da es keinen besonderen Grund gab, die Existenz kleiner regulatorischer RNAs vorherzusagen, die in der Lage sind, die Genexpression posttranskriptionell zu steuern.“ Nach zahlreichen Studien zur Aufklärung der Funktion dieser Schlüsselmoleküle in verschiedenen Pflanzen- und Tierarten wurde jedoch deutlich, dass microRNAs eine zusätzliche genregulatorische Rolle spielen, die sich von der auf der Ebene der Transkription unterscheidet. „Dadurch können Genregulationsnetzwerke hochgradig vernetzt und koordiniert werden, was den Zellen ein erhöhtes Potenzial für Komplexität und robustere Reaktionen auf Stress bietet“, erklärt der Nobelpreisträger.

Allerdings erschien die Vorstellung, dass eine RNA eine so komplexe Funktion wie die Regulierung der genetischen Expression erfüllen könnte, ohne ein Protein zu produzieren, nicht nur unwahrscheinlich, sondern für viele Wissenschaftler dieser Zeit auch kontraintuitiv. Das stimmte, angefangen bei Ambros selbst. „Ich habe auf das erste Ergebnis mit, wie ich es nennen würde, gesunder Skepsis reagiert“, sagt der amerikanische Forscher. Ich befürchtete, dass wir etwas übersehen haben könnten, etwa einen sehr kurzen offenen Leserahmen (d. h. eine DNA- oder RNA-Sequenz, die in ein Protein übersetzt werden könnte, Anmerkung des Herausgebers), der für ein kleines und unkonventionelles Peptid kodiert.“ Er fährt fort: „Wir haben daher Schritte unternommen, um diese anderen Möglichkeiten experimentell auszuschließen, bevor wir über die nicht-kodierende RNA von berichteten lin-4. Anschließend stießen wir innerhalb der Community auf keine Skepsis, da wir rigorose Arbeit geleistet hatten, um alternative Hypothesen zu beseitigen.“

Therapeutische Perspektiven

In den letzten zwei Jahrzehnten haben Studien gezeigt, dass microRNAs an wichtigen biologischen Prozessen wie Zellentwicklung, Stressreaktion, Alterung und Krebsentstehung beteiligt sind, einem Bereich, in dem ihre Rolle besonders ausgeprägt ist. Als Schlüsselregulatoren der Genexpression könnten diese Moleküle vielversprechende therapeutische Perspektiven für die Behandlung von Krebs, neurodegenerativen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie für die Regeneration geschädigten Gewebes bieten. Allerdings befinden sie sich noch in einem frühen Entwicklungsstadium. „Ich bin kein Experte für therapeutische Entwicklung und verstehe daher aus beruflicher Sicht nicht wirklich, warum sich microRNA-basierte Therapien nicht so schnell entwickelt haben, wie man es sich erhoffen würde“, gesteht Victor Ambros.

Damit microRNAs Teil des therapeutischen Arsenals werden, müssen mehrere komplexe Probleme gelöst werden. „In diesem Zusammenhang liegt die besonders schwierige Herausforderung in der gezielten Abgabe therapeutischer Oligonukleotide (d. h. der betreffenden microRNAs, Anm. d. Red.) an die Zielorgane und Zelltypen“, stellt er fest und fügt hinzu: „Das erscheint mir so bedeutsam.“ Bei der Bewältigung dieser Herausforderungen bei der Verabreichung werden Fortschritte erzielt, die insbesondere im Bereich der Behandlungen zur raschen Entwicklung von Therapien führen könnten, die auf der Hemmung oder Ergänzung von microRNAs basieren Antikrebs.“

Ethische Hindernisse

Die Anwendung der Gentherapie, die darauf abzielt, genetische Mutationen zu korrigieren oder pathogene Gene zu hemmen, stellt einen ehrgeizigen Forschungszweig dar, der jedoch mit erheblichen technologischen und vor allem ethischen Hindernissen konfrontiert ist. Professor Ambros plädiert in diesem Zusammenhang für eine präzise und strenge Regulierung. „Ich halte es für klug, dass die wissenschaftliche Gemeinschaft den ethischen Fragen, die im Zusammenhang mit neuen Technologien auftauchen können, große Aufmerksamkeit schenkt und bewusst offene Diskussionen darüber führt“, sagt er unverblümt. Nach Ansicht des über siebzigjährigen Biologen müssen Wissenschaftler danach streben, einen ethisch fundierten Konsens zu erreichen, der als Grundlage für die Klärung der Probleme und die entsprechende Orientierung der öffentlichen Entscheidungsträger dienen würde. „Die ethischen Fragen im Zusammenhang mit neuen Technologien beziehen sich weniger auf die Gefahren – auch wenn diese real sein können – als vielmehr auf den Zugang zu neuen Therapien, die sich aus diesen Technologien ergeben“, stellt er fest. Die Kosten neuer Therapien können ein großes Hindernis für ihre Zugänglichkeit darstellen. Es wäre daher notwendig, dem Accessibility Engineering mehr Aufmerksamkeit zu widmen.“

Wissenschaftliche Philosophie

Wenn ein Forscher einen revolutionären Durchbruch schafft, kann er dann damit rechnen, eines Tages den Nobelpreis zu erhalten? Der neue Nobelpreisträger teilt seine eigene Philosophie: „Ich halte es nicht für ratsam, den Nobelpreis anzustreben oder ihn zu erwarten, nachdem man eine Entdeckung gemacht hat.“ Eine solche Herangehensweise an die Wissenschaft würde nur zu Enttäuschung führen. Das heißt, man weiß nie. Es kann relativ lange dauern, bis manche Entdeckungen ihre wahre Bedeutung offenbaren. Ich habe diese Unterscheidung sicherlich nicht erwartet, aber danach verstand ich die Logik des Nobelkomitees.“ Abschließend äußert sich Victor Ambros zu dem Ansatz, den jeder Forscher verfolgen muss, um die Grenzen des Wissens zu erweitern und neue wissenschaftliche Horizonte zu eröffnen: „Es ist wichtig, das Selbstvertrauen zu stärken, indem man die folgenden Möglichkeiten nutzt: Erkundung neuer Forschungsbereiche, Tests.“ unterschiedliche Umgebungen und experimentelle Ansätze und die Zusammenarbeit mit Menschen mit unterschiedlichen Hintergründen, Fähigkeiten und Fachkenntnissen“, betont er. Und der Nobelpreisträger für Physiologie oder Medizin 2024 kommt zu dem Schluss: „Es ist wichtig zu lernen, effektiv im Team zu arbeiten, sich frei auszutauschen und kollektives Denken zu fördern.“