Bei vielen Krankheiten genetischen Ursprungs entwickeln nicht alle Patienten, die die gleiche Mutation in ihrer DNA aufweisen, die gleichen Symptome. Dies gilt insbesondere für die Gliedmaßen-Gürtel-Myopathie vom Typ R2.
Diese Erkrankung, die die Schulter- und Beckenmuskulatur betrifft, beginnt bei manchen Patienten schon in sehr jungem Alter, bei anderen treten die Symptome erst sehr spät auf. Während die meisten Menschen die Gehfähigkeit verlieren, wird die Krankheit in seltenen Fällen dieses Stadium nie erreichen.
Um eine Behandlung für diese immer noch unheilbare Pathologie zu entwickeln, an der ich selbst leide, ist es wichtig, die Mechanismen zu verstehen, die diese „atypischen“ Patienten entwickeln. Dies ist das Ziel meiner Dissertation, die im Forschungsteam des Forschers Xavier Nissan, Spezialist für neuromuskuläre Erkrankungen, durchgeführt wurde. Unsere Ergebnisse ermöglichten es, eine mögliche Erklärung zu identifizieren.
Was ist eine Gliedmaßengürtelmyopathie Typ R2?
Myopathien sind Erkrankungen, die zu einer Beeinträchtigung der Muskelfunktion führen. Symptome sind Muskelschwäche, Schmerzen, Krämpfe und eingeschränkte Beweglichkeit. Es gibt verschiedene Formen der Myopathie: Während die meisten von ihnen durch genetische Anomalien verursacht werden, die von den Eltern übertragen werden, können andere durch eine Störung des Immunsystems, Infektionen oder sogar durch bestimmte Medikamente verursacht werden.
Bisher wurden mehr als 200 Myopathien identifiziert, deren Folgen mehr oder weniger schwerwiegend sind. Die Duchenne-Muskeldystrophie ist die bekannteste und häufigste Erkrankung bei Kindern. Es betrifft jeden Muskel im Körper, einschließlich der Arme und Beine, sowie das Herz und das Zwerchfell, die für die Atmung wichtig sind.
Bei der Gürtelmyopathie vom Typ R2 handelt es sich um eine Muskelerkrankung, die zu einer Schwächung der sogenannten Gürtelmuskulatur führt, also der Muskulatur des Schulterblattgürtels (Schultermuskulatur) und des Beckengürtels (Beckenmuskulatur). Von dieser seltenen Erkrankung genetischen Ursprungs sind etwa 1,63 von 100.000 Menschen betroffen. In den meisten Fällen sind Herz und Atemmuskulatur nicht betroffen und die Lebenserwartung ist nicht verringert.
Die meisten Patienten mit Gliedmaßen-Gürtel-Myopathie vom Typ R2 berichten über die ersten Symptome erst im frühen Erwachsenenalter, nach einer sogenannten „stillen“ Phase. Die ersten Symptome sind Muskelschwäche, Schwierigkeiten beim Laufen oder Treppensteigen. Die Krankheit schreitet im Allgemeinen langsam voran, mit einer fortschreitenden Schwächung der Muskulatur, bis der Patient gezwungen ist, sich im Rollstuhl fortzubewegen.
Überraschenderweise treten bei manchen Patienten die ersten Symptome erst etwa im Alter von etwa 60 Jahren auf. Bei diesen Patienten sind bestimmte Muskeln und bestimmte Zellen in der Lage, sich vor der Krankheit zu schützen.
Um zu verstehen, warum, müssen wir in der Lage sein, die Krankheit im Labor zu untersuchen. Dazu nutzen wir Stammzellen.
Stammzellen, ein unverzichtbares Werkzeug
Stammzellen sind ganz besondere Zellen: Sie sind nicht nur in der Lage, sich unendlich zu vermehren, sondern auch in alle Arten spezialisierter Zellen zu verwandeln, die im menschlichen Körper vorkommen. Diese Fähigkeiten sind für die Erforschung genetischer Krankheiten und die Entwicklung von Behandlungen sehr wichtig.
Das Stem Cell Institute for the Treatment and Study of Monogene Diseases (I-Stem), an dem ich meine Dissertation mache, konzentriert sich auf die Verwendung von induzierten pluripotenten Stammzellen (ips), um seltene genetische Krankheiten zu verstehen und zu behandeln. Diese IPS-Zellen entstehen durch die Umprogrammierung differenzierter adulter Zellen, wie z. B. Hautzellen, zurück in ihren Stammzellzustand.
Mithilfe von Stammzellen von Myopathiepatienten sind wir nun in der Lage, Krankheitsmerkmale im Labor zu reproduzieren und so ein hochgradig personalisiertes Krankheitsmodell bereitzustellen.
Eine Frage der Gene?
Kürzlich führte ein Ärzteteam des Krankenhauses La Pitié-Salpêtrière eine retrospektive Studie an einer Kohorte von Patienten durch, die erst spät von der Krankheit betroffen waren. Eine der Fragen, die sich stellt, ist: Wie haben es die Körper dieser Patienten in all den Jahren geschafft, die Krankheit zu bekämpfen?
Um eine Antwort darauf zu finden, beschloss unser Team, den Grad der Genexpression bei Patienten mit spätem Krankheitsverlauf mit dem Grad der Genexpression bei Patienten mit früherem Krankheitsverlauf zu vergleichen. Diese Studie wurde an 15 Muskelbiopsien von Patienten durchgeführt. Die von uns erhaltenen Ergebnisse zeigten, dass mehrere Gene zwischen diesen beiden Patientenkategorien unterschiedlich exprimiert werden.
Dank unserer induzierten pluripotenten Stammzellen von Patienten untersuchen wir derzeit den Einfluss dieser Gene auf die Krankheit: Sie ermöglichen es uns, die Auswirkungen der Gen-Deregulierung zu untersuchen. Die Idee besteht darin, zu beobachten, ob wir die Pathologie verbessern oder verschlimmern, indem wir eines dieser Gene direkt auf unseren „erkrankten“ Zellen entfernen oder überexprimieren.
Dank dieses Ansatzes konnte ich in meiner zweieinhalbjährigen Forschung einen möglichen Kompensationsmechanismus bei Patienten identifizieren, die die Krankheit erst spät entwickeln.
Eine Frage der Autophagie?
Alle Patienten, bei denen sich die Krankheit erst spät entwickelte, zeigten ein höheres Maß an Autophagie. Durch diesen Mechanismus beseitigen Zellen Abfallstoffe und Giftstoffe und tragen gleichzeitig zu ihrer eigenen Reparatur bei.
Konkret wird der in der Zelle vorhandene Abfall in einem Vesikel, dem Autophagosom, gesammelt. Dieses verschmilzt mit einem anderen Vesikel, das Enzyme enthält, die den Inhalt des Autophagosoms verdauen können. Die Trümmer können dann zur Herstellung neuer Moleküle oder Energie verwendet werden, was der Zelle hilft, gesund zu bleiben.
Autophagie spielt eine wesentliche Rolle bei der Anpassung des Organismus an schwierige Bedingungen. Bei Stress oder Kalorienrestriktion passt es sich an, um die Verfügbarkeit von Kohlenhydraten, Lipiden und Nukleinsäuren zu regulieren und unser Immunsystem zu stärken. Autophagie kann auch den Abbau verschiedener Bakterien und Viren fördern und bei vielen Infektionskrankheiten eine schützende Rolle spielen.
Mit zunehmendem Alter nimmt die Effizienz des Autophagieprozesses ab, was zur Ansammlung beschädigter Proteine in den Zellen und zu einer erhöhten Anfälligkeit für altersbedingte Krankheiten wie degenerative Erkrankungen (wie Alzheimer und Parkinson) und Herz-Kreislauf-Erkrankungen führt. oder sogar Muskeldegeneration. Umgekehrt fördert die Induktion der Autophagie die Langlebigkeit des Fadenwurms Drosophila Caenorhabditis elegans oder sogar die Maus.
Neben der Beseitigung von Ablagerungen hilft Autophagie auch dabei, beschädigte Zellmembranen zu reparieren. Alle diese Vesikel bringen neue gesunde Teile der Membranen hervor und helfen den Zellen, sich selbst zu reparieren. Und das ist gut so, denn bei der Gürtelmyopathie vom Typ R2 sind die Muskeln nicht mehr in der Lage, sich selbst zu reparieren, was ihre Funktion beeinträchtigt. Aufgrund dieser Beobachtungen wurde die Hypothese geboren, dass ein höheres Maß an Autophagie dazu beitragen könnte, die Krankheit zu kompensieren und die Entwicklung der ersten Symptome zu verzögern.
Neue Behandlungsmöglichkeiten?
Wie kann Autophagie Wissenschaftlern bei der Suche nach wirksamen Behandlungsmethoden für unheilbare Muskelerkrankungen helfen? Die Antwort liegt in Molekülen, die die Autophagie stimulieren können. Diese „Autophagie-Auslöser“ können Muskelzellen dabei helfen, beschädigte Proteine, toxische Aggregate und andere Zellabfälle zu beseitigen, die zum Fortschreiten der Krankheit beitragen. Und helfen Sie ihnen so, sich selbst besser zu reparieren.
Diese Beobachtung trifft auf mehrere unheilbare Muskelerkrankungen zu. Beispielsweise verbessern Urolithin A und Rapamycin, beide Autophagie-Auslöser, die Muskelfunktion bei Duchenne-Muskeldystrophie. Die Aktivierung der Autophagie unterstützt die Muskelregeneration und wirkt auf die Sarkopenie, die für den fortschreitenden und allgemeinen Rückgang der Muskelmasse im Alter verantwortlich ist.
Darüber hinaus können bestimmte Naturstoffe die Autophagie ankurbeln. Dies ist zum Beispiel der Fall bei Resveratrol, das in Weintrauben vorkommt, Curcumin aus Kurkuma, Tomatidin, das in Tomaten vorkommt, oder sogar Cucurbitacin aus Gurken …
Basierend auf diesen verschiedenen Beobachtungen beschloss unser Team, eine Reihe von Molekülen, von denen bekannt ist, dass sie die Autophagie aktivieren, an unseren Zellmodellen im Labor zu testen. Einige von ihnen haben sich im Labor als sehr wirksam erwiesen und insbesondere dazu beigetragen, die Membran erkrankter Muskelzellen zu schützen.
Kleiner Nachteil: Alle diese Moleküle wurden in viel höheren Konzentrationen getestet, als sie natürlicherweise in den oben genannten Produkten vorkommen. Aber das ist ein erster Schritt. Weitere Forschungsarbeiten sind im Gange, um den Wirkungsmechanismus dieser Moleküle bei dieser Pathologie vollständig zu verstehen und die wirksamste Verbindung zu identifizieren, um sie dann in vivo zu testen.
