Newswise – AMES, Iowa – In ihren langen Nukleotidketten enthalten DNA-Moleküle riesige Mengen genetischer Daten, die Anweisungen dafür liefern, wie lebende Organismen funktionieren sollten – den Bauplan des Lebens. Allerdings hat die Art und Weise, wie der Bauplan gespeichert wird, Einfluss darauf, wie er gelesen und verwendet wird.
Während sich Zellen teilen und replizieren, befinden sich um Proteine gewickelte DNA-Stränge – Chromatin – in eng gebündelten Chromosomen. Nach der Teilung lockern sich die Chromosomen und das Chromatin ist weniger kompakt. Wie und wo sich die Chromatinfaser faltet und um sich selbst schlingt, beeinflusst, welche Gene aktiviert werden. Erkenntnisse eines von der Iowa State University geleiteten Forschungsteams bieten neue Einblicke in diesen Prozess, die potenzielle biomedizinische Anwendungen haben könnten.
„Die dreidimensionale Struktur des gefalteten Chromatins ist für die Genregulation von Bedeutung. Es ist wichtig, wo sich das Chromatin physisch im Zellkern befindet. Die Entwicklung von Chromatin-Faltungsmustern verändert die Genomfunktion und Entwicklungsprogramme, die die phänotypische Entwicklung und Anpassung an sich verändernde Umgebungen vorantreiben“, sagte Nicole Valenzuela, Professorin für Ökologie, Evolution und Organismenbiologie an der Iowa State University. „Die Chromosomenfaltung bleibt eine Art Blackbox. Wir haben viel darüber gelernt, aber es ist immer noch nur die Spitze des Eisbergs.“
Die Form und Lage der Chromosomen während der Interphase des Zellzyklus nach der Teilung beeinflusst die Genfunktion, da sie nicht benachbarte Regionen wie Enhancer-Sequenzen und Genpromotoren in Kontakt bringt. DNA, die innerhalb aktiver Chromatinregionen leicht für die Interaktion verfügbar ist, wird mit größerer Wahrscheinlichkeit exprimiert, wohingegen DNA innerhalb weniger zugänglicher unterdrückter Chromatinregionen zum Schweigen gebracht wird.
Durch die Analyse, wie oft verschiedene Teile von DNA-Molekülen miteinander in Kontakt kommen, haben Wissenschaftler die unterschiedlichen physikalischen Konfigurationen des Chromatins beim Menschen und vielen häufig untersuchten Tieren, darunter Mäuse und Vögel, modelliert. Fügen Sie der Liste Schildkröten hinzu, dank eines Forschungsteams, an dessen Leitung Valenzuela mitgewirkt hat. In einem aktuellen Artikel in Genome Research beschrieben die Forscher ihre Untersuchung der Genome zweier Schildkrötenarten, die eine überraschende Chromatinanordnung zeigten, die bei anderen Organismen nicht beobachtet wurde.
Eine neuartige Ausrichtung
Chromosomen haben eine dünnere Verbindungsstelle, die als Zentromer bezeichnet wird, und sind an ihren Enden durch sich wiederholende DNA-Sequenzen, sogenannte Telomere, geschützt. Beim Menschen verbleiben die Chromosomen in getrennten Bereichen im Zellkern. Aber in den Zellen einiger Tiere, wie zum Beispiel Beuteltieren, gruppieren sich Chromosomen, sodass ihre Zentromere interagieren können. Bei anderen Tieren wie Vögeln gruppieren sie sich, sodass die Telomere in Kontakt stehen. Schildkröten sind die einzigen bisher untersuchten Tiere, bei denen Telomere und Zentromere so ausgerichtet sind, dass sie nahe beieinander liegen. Diese Unterschiede in der Faltung und Position führen zu einer linienspezifischen Genregulation.
„Es ist möglich, dass dies der angestammte Zustand der Amnioten ist, aus dem sich Säugetiere, Vögel und Reptilien in unterschiedlichen Mustern entwickelt haben. „Die Schildkröten zeigen uns möglicherweise, was am Anfang existierte, und geben Aufschluss über die Entwicklung der Wirbeltiergenome“, sagte Valenzuela.
Mehr über die dreidimensionale Genomstruktur von Schildkröten und ihre Reaktion auf Umweltbedingungen zu erfahren, könnte dabei helfen, die genetische Grundlage von Merkmalen zu erklären, die für biomedizinische Zwecke beim Menschen genutzt werden könnten. Beispielsweise können einige Schildkröten wochenlang ohne Sauerstoff überleben, was zu einer Behandlung von Schlaganfällen führen kann. Herauszufinden, wie manche Schildkröten extremer Kälte standhalten, könnte der kryogenen Konservierung menschlichen Gewebes zugute kommen.
„Wir wollen mehr darüber verstehen, warum verschiedene Abstammungslinien in einigen Aspekten unterschiedlich sind und warum sie in anderen gleich sind, welche Teile wir gemeinsam haben und welche Teile sich unterscheiden“, sagte Valenzuela, deren Forschung sich auf Schildkröten konzentriert. „Wenn wir die Evolutionsgeschichte der stattgefundenen Veränderungen rekonstruieren können, können wir viel mehr darüber sagen, wie sich die Unterschiede in der Verpackung der DNA und der Faltung der Chromosomen auf die Merkmale auswirken könnten, an denen wir interessiert sind.“ wie Gene reguliert werden und wie sich Wirbeltiergenome entwickeln. Und zu verstehen, wie die Chromatinstruktur von Schildkröten auf äußere Bedingungen reagiert, wird auch den Schutzbemühungen zugute kommen, indem es dabei hilft, die möglichen Auswirkungen von Umweltveränderungen auf ihre Biologie vorherzusagen.“
Die Studie wurde teilweise durch zwei Zuschüsse der National Science Foundation finanziert.
Tiefer graben
Die Untersuchung der räumlichen Organisation von Schildkrötengenomen werde weiterhin ein Schwerpunkt von Valenzuelas Labor sein, sagte sie.
Zukünftige Pläne umfassen die Untersuchung weiterer Schildkrötenarten. Die aktuelle Studie betraf die Stachelige Weichschildkröte und die Nördliche Riesenmoschusschildkröte, doch Valenzuelas Forschungsgruppe hat die Daten bereits gesammelt, um die Genomstruktur von vier weiteren Schildkrötenarten zu untersuchen. Sie würde auch gerne Schildkröten mit Krokodilen, Eidechsen und Schlangen vergleichen, um zu sehen, ob ihr Chromatin in ähnlichen Mustern angeordnet ist.
Um die Funktion der Chromatinfaltung von Schildkröten genauer zu untersuchen, wird Valenzuela die Leberorganoide untersuchen, die ihr Labor für drei Schildkrötenarten entwickelt hat – winzige, im Labor gezüchtete Zellkügelchen, die eine vereinfachte Version von Lebergewebe nachahmen.
Anspruchsvollere Kartierungsmethoden werden auch zu umfassenderen Ergebnissen führen, einschließlich höher aufgelöster Daten, die noch detailliertere Chromatinkarten erzeugen, und Techniken zur Untersuchung, wie sich die 3D-Chromatinstruktur im Laufe der Zeit und in verschiedenen Umgebungen verändert.
„Um wirklich eine Genotyp-zu-Phänotyp-Kartierung durchführen zu können, müssen wir dieses Maß an Komplexität erreichen“, sagte sie.
