Forscher der Universität Tel Aviv haben eine neue Plattform entwickelt, die Polymernanopartikel verwendet, um Arzneimittelpaare an bestimmte Krebsarten, darunter Hautkrebs und Brustkrebs, zu liefern. Die Forscher erklären, dass die therapeutische Wirkung und das Sicherheitsprofil beider Medikamente erheblich verstärkt werden, wenn sie gemeinsam am Tumorort ankommen.
Die Studie wurde von Professor Ronit Satchi-Fainaro und der Doktorandin Shani Koshrovski-Michael von der Abteilung für Physiologie und Pharmakologie der Medizinischen Fakultät der Universität Tel Aviv in Zusammenarbeit mit anderen Mitgliedern des Labors von Professor Satchi-Fainaro geleitet: Daniel Rodriguez Ajamil, Dr. Pradip Dey, Ron Kleiner, Dr. Yana Epshtein, Dr. Marina Green Buzhor, Rami Khoury, Dr. Sabina Pozzi, Gal Shenbach-Koltin, Dr. Eilam Yeini und Dr. Rachel Blau. Zu ihnen gesellten sich Professor Iris Barshack von der Pathologieabteilung der Medizinischen Fakultät der Universität Tel Aviv, Professor Roey Amir und Shahar Tevet von der Chemischen Fakultät der Universität Tel Aviv sowie Forscher vom Israel Institute for Biological Research, Italien. Portugal und die Niederlande. Die Studie wurde in der renommierten Fachzeitschrift veröffentlicht Wissenschaftliche Fortschritte.
Professor Satchi-Fainaro erklärt: „Heutzutage umfasst die Krebsbehandlung häufig eine Kombination mehrerer Medikamente, die synergetisch wirken, um ihre krebshemmende Wirkung zu verstärken. Diese Medikamente unterscheiden sich jedoch in ihren chemischen und physikalischen Eigenschaften, wie z. B. ihrer Abbaugeschwindigkeit, ihrer Zirkulationszeit im Blutkreislauf und ihrer Fähigkeit, in den Tumor einzudringen und sich dort anzureichern. Selbst wenn mehrere Medikamente gleichzeitig verabreicht werden, erreichen sie den Tumor daher nicht gemeinsam und ihre kombinierte Wirkung wird nicht voll ausgenutzt. Um maximale Wirksamkeit und minimale Toxizität zu gewährleisten, haben wir ein Medikament erforscht. Mittel zur gleichzeitigen und selektiven Abgabe zweier Medikamente an die Tumorstelle, ohne gesunde Organe zu schädigen.
Forscher entwickelten biologisch abbaubare Polymer-Nanopartikel (die innerhalb eines Monats in Wasser und Kohlendioxid zerfallen), die in der Lage sind, zwei verschiedene Medikamente einzukapseln, die sich gegenseitig in ihrer Aktivität verstärken. Diese Nanopartikel werden selektiv zur Krebsstelle geleitet, indem sie an Sulfatgruppen gebunden werden, die an P-Selectin binden, ein Protein, das in hohen Mengen auf Krebszellen sowie auf neuen Blutgefäßen exprimiert wird, die von Krebszellen gebildet werden, um diese mit Nährstoffen und Sauerstoff zu versorgen.
Die Forscher haben die Plattform mit zwei Paaren von FDA-zugelassenen Medikamenten geladen: BRAF- und MEK-Inhibitoren zur Behandlung von Melanomen (Hautkrebs) mit einer Mutation im BRAF-Gen (in 50 % der Melanomfälle vorhanden) und PARP und PD-L1 Inhibitoren zur Behandlung von Brustkrebs mit einer BRCA-Genmutation oder einem BRCA-Mangel. Das neue Medikamentenverabreichungssystem wurde in zwei Umgebungen getestet: in 3D-Modellen von Krebszellen im Labor und in Tiermodellen, die sowohl Primärtumortypen (Melanom und Brustkrebs) als auch deren Hirnmetastasen darstellen.
Die Ergebnisse zeigten, dass sich die auf P-Selectin gerichteten Nanopartikel selektiv in Primärtumoren anreicherten und gesundes Gewebe nicht schädigten. Darüber hinaus durchdrangen die Nanopartikel erfolgreich die Blut-Hirn-Schranke und erreichten gezielt Hirnmetastasen, ohne gesundes Hirngewebe zu schädigen.
Darüber hinaus erwies sich die Kombination zweier gleichzeitig verabreichter Arzneimittel als viel wirksamer als die getrennte Verabreichung der Arzneimittel, selbst bei 30-mal niedrigeren Dosen als in früheren präklinischen Studien. Die Behandlung mit Nanopartikeln reduzierte die Tumorgröße erheblich, verlängerte die Zeit bis zum Fortschreiten im Vergleich zu Standardbehandlungen um das 2,5-fache und verlängerte die Lebensdauer der mit der Nanopartikelplattform behandelten Mäuse. Die mittlere Überlebenszeit der Mäuse war doppelt so hoch wie die der Mäuse, die die kostenlosen Medikamente erhielten, und dreimal länger als die der unbehandelten Kontrollgruppe.
In unserer Studie haben wir eine innovative Plattform entwickelt, die biologisch abbaubare Polymernanopartikel verwendet, um Arzneimittelpaare an Primärtumoren und Metastasen abzugeben. Wir fanden heraus, dass auf diese Weise verabreichte Arzneimittelpaare ihre therapeutische Wirkung bei BRAF-mutierten Hautkrebserkrankungen und BRCA-mutierten Brustkrebserkrankungen sowie deren Hirnmetastasen deutlich verbesserten. Da unsere Plattform von Natur aus vielseitig ist, kann sie viele verschiedene Medikamentenpaare enthalten, die sich gegenseitig in ihrer Wirkung verstärken und so die Behandlung einer Vielzahl von P-Selectin-exprimierenden Primärtumoren und Metastasen wie Glioblastom (Hirnkrebs) und duktales Adenokarzinom des Pankreas verbessern . und Nierenzellkarzinom.
Professor Ronit Satchi-Fainaro, Abteilung für Physiologie und Pharmakologie, Medizinische Fakultät der Universität Tel Aviv
Das Projekt erhielt wettbewerbsfähige Forschungsstipendien von der Fundación „La Caixa“, der Melanoma Research Alliance (MRA), der Israel Science Foundation (ISF) und dem Israel Cancer Research Fund (ICRF). Dies ist auch Teil einer umfassenderen Forschungsanstrengung im Labor von Professor Satchi-Fainaro, die durch ein fortgeschrittenes Stipendium des Europäischen Forschungsrats (ERC), des ERC Proof of Concept (PoC), des Netzwerks innovativer Ausbildungszentren der EU (ITN) und des Kahn unterstützt wird Stiftung. .
