Präklinische Forschungsergebnisse des Lineberger Comprehensive Cancer Center der University of North Carolina haben einen Cocktail aus drei verschiedenen Medikamenten identifiziert, mit denen CAR-Ts (chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen) des Immunsystems erzeugt werden können, die im Kampf gegen Krebs robuster sind. Diese Entdeckung könnte erhebliche Auswirkungen auf die Verbesserung der Produktion von CAR-T-Zellen für den klinischen Einsatz haben.
Bei der CAR-T-Zell-Immuntherapie werden T-Zellen aus dem Immunsystem eines Patienten entnommen und im Labor genetisch umstrukturiert, um Ziele auf der Oberfläche von Krebszellen zu erkennen, wenn diese den Patienten erneut infundiert werden. Bei Patienten, die mit bestimmten Arten von CAR-T-Zellen behandelt werden, kann es zu erheblichen Reaktionen auf ihren Krebs kommen, insbesondere wenn die manipulierten Zellen eine Untergruppe von Immunzellen enthalten, die als Gedächtnis-T-Stammzellen (TGDS).
Die Forschungsergebnisse wurden am 8. Januar veröffentlicht Natürliche Immunologie.
Im Labor zur Reinfusion hergestellte CAR-T-Zellen können von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein und das Fehlen bestimmter Zelltypen im Endprodukt kann die Fähigkeit dieser Zellen, langfristig zu überleben, erheblich verringern. Unsere Studie zeigt, dass die Hinzufügung der von uns während des Reengineering-Prozesses identifizierten Medikamente die Erhaltung einer kritischen zellulären Untergruppe ermöglicht, die für die langfristige Persistenz verantwortlich ist.
Gianpietro Dotti, MD, Professor für Mikrobiologie und Immunologie an der UNC School of Medicine und Co-Leiter des UNC Lineberger Immunology Research Program
Dotti und Yang Xu, PhD, sind korrespondierende Autoren des Artikels. Feifei Song, PhD, Postdoktorandin am UNC Lineberger, ist die Erstautorin.
Mithilfe von Labor- und Mausexperimenten identifizierten die Forscher mehrere Enzyme, sogenannte Kinasen (ITK, ADCK3, MAP3K4 und CDK13), die an der Anreicherung von TSCM-ähnlichen CAR-T-Zellen beteiligt sind. Insbesondere ADCK3 und MAP3K4 erwiesen sich als potenzielle neue Ziele in T-Zellen, was darauf hindeutet, dass weitere Untersuchungen ihrer Funktionen und Signalwege Einblicke in die Differenzierung von T-Zellen liefern könnten. oder sich verändern, um wichtige Immunfunktionen zu erfüllen.
-Die Identifizierung der Kinasen ermöglichte es den Wissenschaftlern dann, einen anspruchsvollen Screening-Prozess durchzuführen, um nach Kinase-Inhibitor-Medikamenten zu suchen, die TSCM-ähnliche Zellen in manipulierten CAR-T-Zellen bewahren, die sowohl von gesunden Spendern als auch von betroffenen Patienten stammen. chronische lymphatische Leukämie (CLL). .
Da die Ausrichtung auf einen einzelnen Signalweg häufig kompensatorische Abwehrmechanismen in Krebszellen auslöst, kamen die Forscher zu dem Schluss, dass die Verwendung mehrerer Kinaseinhibitoren, die auf mehrere, nicht überlappende Signalwege abzielen, diese Kompensation möglicherweise umgehen und eine stärkere Anreicherung von TSCM in CAR erreichen könnte. T-Zell-basierte Produkte, die die Antitumoraktivität verbessern.
Die Ermittler hatten recht.
Eine ihrer auffälligsten Erkenntnisse war die Unfähigkeit eines einzelnen Kinaseinhibitors, die Häufigkeit bestimmter TSCM-ähnlicher CAR-T-Zellen zu erhöhen. Im Gegensatz dazu erhöhte der aus drei Medikamenten bestehende Kinase-Inhibitor-Cocktail die Häufigkeit von TSCM-ähnlichen CAR-T-Zellen bei gesunden Spendern und CLL-Patienten, die besonders dysfunktionale T-Zellen enthielten, kontinuierlich.
„Wir haben unsere Hypothese bei CLL getestet, weil es sich bei den T-Zellen dieser Patienten tatsächlich um dysfunktionale Zellen handelt. Die von uns vorgeschlagene Strategie eignet sich nicht für durch Blut übertragene bösartige Erkrankungen, sondern ist ein allgemeines Konzept, das auf die Herstellung von CAR-T-Zellen für alle Krankheiten anwendbar ist“, sagte Dotti. . „Unsere Studie trägt auch dazu bei, die Vorteile pharmakologischer Ansätze gegenüber genetischen Ansätzen zur Anreicherung von TSCM-ähnlichen Zellen aufzuzeigen, da sich die meisten genzielgerichteten Therapien in diesem Bereich als nicht sehr wirksam erwiesen haben.“ »
Dotti und Kollegen sagten, dass zusätzliche Forschung erforderlich sei, um herauszufinden, wie Kinaseinhibitoren die TSCM-Differenzierung aktiv vorantreiben, bevor der Prüfpräparatcocktail in einer klinischen Studie untersucht werden könne. Sie glauben jedoch, dass ihr Cocktail aus Kinase-Inhibitoren schnell in die Herstellung anderer T-Zell-Produkte integriert werden könnte, beispielsweise in tumorinfiltrierende Lymphozyten, die ebenfalls zur Krebsbekämpfung eingesetzt werden.
