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Dostarlimab, eine neue Krebsimmuntherapie, die in klinischen Studien eine 100-prozentige Wirksamkeit gezeigt hat, wird voraussichtlich bald von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Mit der Bezeichnung „Durchbruchstherapie“ ermöglichte das Medikament die Beseitigung von Rektumtumoren ohne chirurgische Eingriffe oder Radiochemotherapie. Diese Bezeichnung soll den Prozess der Markteinführung erleichtern und beschleunigen.
Rektumkarzinom (oder rektales Adenokarzinom) gehört zur Gruppe der kolorektalen Karzinome und ist die am dritthäufigsten diagnostizierte Krebsart weltweit. Ungefähr 5 bis 10 % der Rektumkarzinome werden als „lokal fortgeschrittene Fehlpaarungsreparaturdefizienz“ (dMMR/MSI-H) bezeichnet, da genetische Anomalien vorliegen, die die DNA-Reparatur während der Zellreplikation beeinträchtigen. Der Mismatch-Repair-Mangel ist ein hervorragender Biomarker zur Vorhersage des Ansprechens auf Immuntherapien. Darüber hinaus kommt dieser Biomarker auch in anderen Magen-Darm-Tumoren, Endometriumtumoren sowie anderen soliden Tumoren vor.
dMMR/MSI-H wird normalerweise mit einer Kombination aus Chemotherapie und Strahlentherapie behandelt, gefolgt von einer Operation. Krankenhäuser bieten in der Regel eine Induktionschemotherapie (mit dem Ziel, so viele Krebszellen wie möglich abzutöten) mit Fluoropyrimidin in Kombination mit Oxaliplatin an, gefolgt von einer weiteren Phase der Radiochemotherapie und dann einer Operation.
Doch während die ersten Ergebnisse für die Mehrzahl der Patienten positiv sind, stirbt fast ein Drittel in den Jahren nach der Behandlung an Fernmetastasen. Andererseits können chirurgische Eingriffe und die Toxizität der Radiochemotherapie langfristig negative Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patienten haben und insbesondere Darm- und Harnwegsbeschwerden, Folgekrebs und Unfruchtbarkeit verursachen. Tatsächlich beinhaltet die Resektion des Rektums im Allgemeinen eine permanente Diversionskolostomie (Entfernung des Rektums und vollständiger Verschluss des Anus mit Nähten).
Dostarlimab (vermarktet unter dem Namen Jemperli) wurde vom britischen Pharmariesen GlaxoSmithKline (GSK) entwickelt und umgeht diese Hindernisse, indem es allein verabreicht wird, ohne dass eine Operation oder Radiochemotherapie erforderlich ist. Nachdem das Medikament letztes Jahr vom „Fast Track“-Verfahren profitiert hatte (was eine Verkürzung der Zulassungszeiten für klinische Studien ermöglichte), hat es nun von der FDA die „Breakthrough Therapy Designation“ erhalten.
« Die heutige Auszeichnung, die auf der beispiellosen vollständigen klinischen Ansprechrate von Dostarlimab von 100 % basiert, unterstützt einen Weg, der dazu beitragen soll, das Behandlungsparadigma für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom zu ändern, die mit langfristigen negativen Auswirkungen auf ihre Lebensqualität konfrontiert sind “, erklärt Hesham Abdullah, Senior Vice President und globaler Leiter der onkologischen Forschung und Entwicklung bei GSK, in einer aktuellen Pressemitteilung.
Bis zu 4 Jahre nach der Behandlung wurde festgestellt, dass kein erneutes Auftreten auftrat
Dostarlimab ist ein programmierter Zelltod-Rezeptor-Typ-1-blockierender Antikörper (monoklonaler Anti-PD-1-Antikörper). Dieser Rezeptor spielt eine wesentliche Rolle bei der Hemmung von Immunantworten, indem er die Aktivität von T-Lymphozyten moduliert und deren Apoptose sowie die der regulatorischen T-Lymphozyten aktiviert. Studien haben gezeigt, dass ein Mangel an Mismatch-Reparatur mit einer Fehlregulation des PD-1-Rezeptors verbunden ist.
In den neuesten Studien wurde die Behandlung alle 3 Wochen über einen Zeitraum von 6 Monaten an 42 Patienten mit dMMR/MSI-H im Stadium 2 und 3 im Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) verabreicht. Patienten mit einem vollständigen klinischen Ansprechen (100 %) am Ende dieses Zeitraums setzten die Behandlung ohne Radiochemotherapie oder Operation fort. Die vollständige Ansprechrate führt zu einer vollständigen Beseitigung des Tumors, wie durch Magnetresonanztomographie, Endoskopie und digitale rektale Untersuchung, Positronen-Emissions-Tomographie (PET) beurteilt, sowie das Fehlen eines Wiederauftretens während der 12 Monate nach dem Ende der Behandlung.
Siehe auch
Nach den Ergebnissen, detailliert in New England Journal of MedicineBei 100 % der Patienten kam es zu einem vollständigen klinischen Ansprechen, und während der Nachbeobachtungszeit von 6 bis 25 Monaten wurde kein erneutes Auftreten berichtet. Diesen Studien ging eine weitere mit 24 Patienten voraus, die ähnliche Reaktionen zeigten. „
Diese neue Behandlung erweist sich als sehr langlebig “, erklärte Andrea Cercek, Magen-Darm-Onkologin am MSK und Hauptautorin der Studie, in einer früheren Pressemitteilung (vom Juni 2024). „ Die meisten Teilnehmer der Studie sind seit mindestens einem Jahr krebsfrei und die ursprünglichen Teilnehmer sind seit vier Jahren gesund. Die Erfolgsquote bleibt 100 % “, sagt sie. Die Nebenwirkungen sind mild und werden im Allgemeinen gut vertragen.
Entwicklung der endoskopischen und radiologischen Reaktion bei repräsentativen Patienten, die mit Dostarlimab behandelt wurden.
Ergebnisse endoskopischer Untersuchungen, T2-gewichteter MRT des Rektums und 18 F-Fluordesoxyglucose-Positronenemissionstomographie (FDG-PET) werden für zwei repräsentative Patienten zu Studienbeginn sowie nach 3 Monaten und 6 Monaten präsentiert. Tabelle A (Patient 2) zeigt ein endoskopisches vollständiges Ansprechen und ein nahezu vollständiges Ansprechen im T2-gewichteten rektalen MRT nach 3 Monaten sowie ein vollständiges klinisches Ansprechen nach 6 Monaten. Tabelle B (Patient 9) zeigt eine endoskopische vollständige Remission und eine radiologische vollständige Remission nach 3 Monaten. Pfeile kennzeichnen den Tumor zu jedem Zeitpunkt. © Cercek et al.
Die Erlangung der Bezeichnung „Breakthrough Therapy“ wird die Verfahren zur Kommerzialisierung der Behandlung erheblich beschleunigen. Diese Bezeichnung ist nur für neue Medikamente vorgesehen, die auf schwerwiegende Krankheiten abzielen, für die keine andere vergleichbare Behandlung verfügbar ist.
In diesem Jahr gingen bei der FDA 1.516 Anträge zu diesem Zweck ein und nur 587 wurden genehmigt. GSK plant, weitere Studien für Dostarlimab durchzuführen und die Nachuntersuchungen bereits behandelter Patienten fortzusetzen. Wenn alles nach Plan verläuft, wird die Therapie voraussichtlich drei Jahre schneller verfügbar sein als Standardmedikamente.
