Bietet maßgeschneiderte Medizin mit Organoiden · Inserm, Wissenschaft für die Gesundheit

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Vor einem Jahr startete die Triplex-Studie, die darauf abzielt, die Kultur von Tumororganoiden daraus zu etablieren Biopsien dreifach negativer Brustkrebs. Das Ziel: Behandlungen dieser „Tumoroide“ zu testen und den Patienten morgen eine personalisierte Behandlung anzubieten.

Ein Artikel, der in der Zeitschrift Inserm Nr. 60 zu finden ist

Die Revolution der Präzisionsmedizin ist im Gange. Heutzutage sind immer mehr Krankheiten, darunter auch Krebs, betroffen: Wir möchten dem Patienten eine personalisierte Lösung, eine maßgeschneiderte Behandlung bieten. Eine der unter diesem neuen Prisma untersuchten Pathologien ist dreifach negativer Brustkrebs. „ In Frankreich gibt es jedes Jahr mehr als 60.000 neue Fälle von Brustkrebs. resituiert George Émile, Onkologe am François-Baclesse-Zentrum in Caen. Davon sind 10 bis 15 % „dreifach negativ“, das heißt, dass die Tumorzellen weder Hormonrezeptoren noch den HER2-Rezeptor auf ihrer Oberfläche exprimieren. Allerdings sind es genau diese Rezeptoren, auf die die zielgerichteten Therapien abzielen, die wir heute in der Klinik einsetzen. Dadurch ist die Heilungsrate geringer und die Rückfallrate höher. » Etwa ein Drittel der Patienten spricht nicht auf die Behandlung an. Daher besteht die Notwendigkeit, andere, gezieltere und personalisiertere Wege zu erkunden.

Mimische Tumoren

DER Organoide dieses Potenzial haben. Diese zellulären Strukturen ahmen die Architektur und Funktion eines Organs oder eines Tumors nach – wir sprechen dann von einem Tumoroid. „ Die von gesammelten Tumorzellen Biopsie In extrazelluläre Matrix Vor der Zugabe eines Kulturmediums werden Tumoroide nach zwei bis drei Wochen gewonnen », fasst Louis-Bastien Weiswald, Forscher in der Anticipe-Einheit in Caen, zusammen. Kurz gesagt, der Tumor des Patienten wird teilweise reproduziert Ex-vivo. Dies ermöglicht insbesondere die Erprobung von Behandlungen. Caen genießt in diesem Bereich internationale Anerkennung. Im Jahr 2020 initiierten Louis-Bastien Weiswald und sein Kollege Laurent Poulain, stellvertretender Leiter der Anticipe-Einheit, die Schaffung der Orgapred-Plattforminnerhalb des Labors, dessen Ziel es ist, Tumoroide für die personalisierte Medizin herzustellen und translationale Forschung. Bisher produziert die Plattform es für verschiedene Forschungsprojekte bei mehreren Krebsarten (Brust, oberer Luft-Verdauungstrakt, Magen etc.), in denen neue Therapieansätze getestet werden. Denn das Endziel ist da: wirksame Behandlungen zu finden. „ Heutzutage gibt es erste Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Tumorreaktion und der klinischen – Patienten – Reaktion auf die Behandlung.berichtet Louis-Bastien Weiswald. Es besteht daher große Hoffnung, prädiktive Funktionstests durchführen zu können: Wir setzen die Tumoroide verschiedenen Behandlungen aus, bewerten die Reaktionen und geben dem Patienten diejenige, die das beste Ergebnis lieferte. »

Demonstration der DNA-Reparatur in einem Brustkrebs-Tumoroid nach Bestrahlung. Kerne sind blau, sich teilende Zellen grün und DNA-Reparaturherde rot markiert. © Lucie Thorel U1086 Anticipe/Plattform Virtual’His.Univ. Caen

Angereicherte Tumoroide

Im Zusammenhang mit dreifach negativem Brustkrebs wurde die Implementierung dieser Tests in letzter Zeit durch Entwicklungen bei der Behandlung dieser Krebsarten erschwert. Bisher bestand die Standardbehandlung aus einer Chemotherapie zur Verkleinerung des Tumors und einer anschließenden Operation zur Entfernung des Tumors. Heutzutage werden Patienten mit Chemotherapie behandelt Immuntherapie. Diese letzte Behandlung zielt darauf ab, das Immunsystem kranker Menschen dazu zu bringen, den Tumor zu bekämpfen. Allerdings sind die neben Krebszellen im Tumor vorkommenden Immunzellen in herkömmlichen Tumormodellen nicht vorhanden. Unter diesen Bedingungen ist es unmöglich, die Wirksamkeit einer Immuntherapie richtig zu beurteilen. Daher ist es notwendig, sogenannte „angereicherte“ Tumoroide zu entwickeln, zu denen auch die Immunzellen des Patienten gehören.

Genau dies ist eines der Ziele der Triplex-Studie, der klinischen Studie unter der Leitung des Onkologen George Émile mit Unterstützung der Orgapred-Plattform. Bei dreifach negativem Brustkrebs wird diese Arbeit jedoch durch die Größe der bei der Biopsie entnommenen Probe zusätzlich erschwert. „ Es ist der Inhalt einer Nadel », präzisiert George Émile. Daher ist es unmöglich, Immunzellen in ausreichender Menge zu isolieren. „ Aus dem peripheren Blut müssen wir dann T-Lymphozyten entnehmen, die mit den parallel erzeugten Tumoroiden wieder in Kultur gebracht werden. “, er addiert. Doch im Gegensatz zu den im Tumor vorhandenen Immunzellen haben diese T-Lymphozyten nicht unbedingt eine Antitumorwirkung. „ Anschließend gilt es, sie aufzuklären bzw. die tumorspezifischen T-Lymphozyten zu isolieren.Details Jordane Divoux, Forschungsmanagerin auf der Orgapred-Plattform. Es handelt sich um ein sehr komplexes Protokoll, für das noch alles geschrieben werden muss! » Und als ob all diese Arbeit nicht schon kompliziert genug wäre, kommt noch eine weitere Schwierigkeit hinzu: der zeitliche Aspekt.

Wenn die Zeit knapp wird

Die Herausforderung besteht darin, die Tumoroide lange genug in Kultur zu halten, um sie bearbeiten und das Ansprechen auf Behandlungen beurteilen zu können. », erklärt Jordane Divoux. Eine mühsame Aufgabe, wenn wir wissen, dass „ Dreifach negative Brustkrebszellen gehören zu den am schwierigsten zu kultivierenden Zellen », berichtet George Émile. Wir müssen daher schnell arbeiten, und zwar in einem noch kleineren Maßstab als der ursprüngliche Tumor. Gleichzeitig müssen die Arbeiten an Lymphozyten so schnell wie möglich durchgeführt werden, damit sie mit dem Zeitpunkt zusammenfallen, zu dem genügend Tumoroide entwickelt sind, um mit den Experimenten beginnen zu können. Ein echter Wettlauf gegen die Zeit. „ Gleichzeitig wird meine Arbeit darin bestehen, Funktionstests zu entwickeln, mit denen überprüft werden kann, ob die Behandlung auf die Tumorzellen abzielt und die Immunzellen am Leben bleiben. », beschreibt Jordane Divoux.

Der Triplex-Prozess begann am 31. Januar 2023. Er wird 4 Jahre dauern. Heute sind rund vierzig Patienten eingeschlossen in dieser Studie, die sich an 163 Teilnehmer richtet. Aber es handelt sich immer noch um eine sehr explorative Studie, warnt Laurent Poulain. Ziel der Triplex-Studie ist also noch nicht die Behandlung, sondern die Entwicklung einer Methode zur Erprobung personalisierter Behandlungen. „ Wir sollten die Fähigkeit von Tumoroiden, bald in der klinischen Routinemedizin eingesetzt zu werden, nicht überbewerten, auch wenn dies unser Ziel ist. Am Ende der Studie sollten wir Beweise haben, die stark genug sind, um interventionelle Studien vorzuschlagen. » Und wenn dies nicht das primäre Ziel des Triplex-Versuchs ist, haben Organoide noch einen weiteren Vorteil: Sie stellen eine der Lösungen dar, um den Einsatz von Tieren in der Forschung einzuschränken.

Autor: B.S.

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