Wenn wir alle DNA-Ketten, die in allen Zellen des menschlichen Körpers enthalten sind, aneinanderreihen, hätten wir tatsächlich genug, um zwischen der Erde und der Sonne hin und her zu reisen … mehr als 300 Mal!
Es ist offensichtlich, dass die DNA viele, viele Male um sich selbst gefaltet werden muss, um im Zellkern Platz zu finden. Weniger offensichtlich ist jedoch, wie die Zellmaschinerie immer noch Zugriff auf all diese Gene haben kann – die für die Herstellung von Proteinen und die Reparatur der Schäden, die die DNA täglich erleidet, unerlässlich sind –, wenn das Genom zu diesem Zeitpunkt in sich selbst zurückgefaltet ist. Und genau das konnte ein Team der Laval University und der UCLA – Berkeley in einer im August veröffentlichten Studie verstehen.
„Es handelt sich um einen Komplex von Molekülen, der für das Leben und die Entwicklung essentiell ist, aber bei bestimmten neurodegenerativen Erkrankungen reduziert wird und onkogen wird [cause de cancer] wenn er versetzt wird, sagt Jacques Côté, Forscher an der UL und einer der Hauptautoren des Artikels. Einer der Vorteile, seine Struktur endlich in hoher Auflösung zu kennen, besteht darin, dass es uns möglicherweise neue therapeutische Ziele bieten könnte.“
Auf molekularer Ebene benötigt die DNA benannte Proteine Histone zurückfallen. Beim ersten Mal formt er dabei kleine „Kugeln“, die Nukleosomen, die nacheinander aneinandergefügt werden und sich zu einer Art „Rolle“ zusammenrollen. Diese falten und rollen sich dann noch mehrmals nacheinander, bis sie zu sehr kompakten Paketen werden – den berühmten Chromosomen.
Insgesamt, sagt Herr Côté, spielen dabei 17 verschiedene Proteine eine Rolle, ein Komplex namens TIP60.
„Heutzutage verwenden wir normalerweise Werkzeuge der künstlichen Intelligenz, um vorherzusagen, wie sich ein Protein falten wird, aber bei einer Anordnung von 17 Proteinen ist dies einfach unmöglich.“
— Jacques Côté, Forscher an der Universität Laval
Wie ein Foto
Die Autoren der Studie haben das Verhalten des Komplexes also nicht „berechnet“, sondern sozusagen fotografiert. UL-Forscher haben tatsächlich den TIP60-Komplex in einer menschlichen Zelle isoliert, gereinigt und nach Berkeley geschickt, wo die Labore für die Durchführung von „Elektronenkryomikroskopie“ ausgestattet sind.
Hierbei handelt es sich um eine Technik, bei der ein organisches Molekül eingefroren und mit Elektronen beschossen wird, wodurch ein 3D-Bild mit außerordentlich präziser Auflösung erzeugt werden kann – die Technik wurde 2017 auch mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet.
Den Forschern gelang es so, den Proteinkomplex mit einer Auflösung von 0,5 Nanometern (nm, 1 nm = 1 Millionstel Millimeter) abzubilden. Wir können uns ein Bild von der Präzision machen, die dies bedeutet, wenn wir wissen, dass ein DNA-Strang etwa 2 nm breit ist, Nukleosomen einen Durchmesser von 11 nm haben und Chromosomen etwa 1400 nm dick sind.
Dadurch war es möglich, die Struktur des TIP60-Komplexes sehr detailliert zu untersuchen. „Und dann, basierend darauf, wir [au Centre de recherche du CHU de Québec] testeten eine Reihe von Modifikationen, um die Struktur zu bestätigen und zu verstehen, wie dieser Proteinkomplex den Zugang zu verschiedenen Genen ermöglichen kann“, erklärt Herr Côté.
Diese Arbeit erschien in der renommierten Fachzeitschrift Wissenschaftwas einen Eindruck von ihrer Bedeutung vermittelt.
Wie es der Zelle gelingt, über Histone und alle DNA-Faltungen auf ihre Gene zuzugreifen, ist tatsächlich ein grundlegendes Element ihrer Funktionsweise. Gene sind „Proteinrezepte“: Ihre Aufgabe besteht darin, die Informationen zu speichern, die für den Zusammenbau der Zehntausenden verschiedener Proteine, die der Körper produziert, erforderlich sind.
Wenn beispielsweise eine Mutation in einem der 17 TIP60-Proteine den Zugang zu einem Tumorsuppressor-Gen beeinträchtigt, wird dieses Protein weniger exprimiert und das Krebsrisiko steigt. Und es gibt viele andere Krankheiten, die durch die (zu niedrige oder zu hohe) Expression von Genen verursacht oder verschlimmert werden können, die teilweise durch TIP60 reguliert wird. Die Lösung seiner Struktur und Funktionsweise könnte daher möglicherweise zu zahlreichen medizinischen Anwendungen führen.
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