Russell W. Jenkins, MD, PhD, Arzt und Wissenschaftler am Krantz Family Center for Cancer Research am Mass General Cancer Center und Assistenzprofessor für Medizin an der Harvard Medical School, ist der Hauptautor einer neuen Studie zur immunologischen Forschung bei Krebs. „TBK1 wird als therapeutische Strategie identifiziert, um die Wirksamkeit von CAR-T-Zellen mithilfe von patienteneigenen organotypischen Tumorsphäroiden zu steigern.“
Die Studie war eine Zusammenarbeit mit dem verstorbenen Soldano Ferrone, MD, PhD, und wurde von seiner Tochter Cristina Ferrone, MD, Moshe Sade-Feldman, PhD und mehreren anderen Mitarbeitern am Massachusetts General Hospital durchgeführt.
Welche Frage haben Sie mit dieser Studie untersucht?
Welche Faktoren tragen zur Behandlungsresistenz bei chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie-Behandlungen für solide Tumoren bei?
Obwohl sich gezeigt hat, dass therapeutische CAR-T-Behandlungen bei Patienten mit Bluttumoren wirksam sind, ist ihre Wirksamkeit bei soliden Tumoren aufgrund verschiedener Faktoren, einschließlich der Mikroumgebung des Tumors, begrenzt.
Wir haben ein einzigartiges 3D-Mikrofluidikmodell von Tumoren verwendet, um die Behandlungsresistenzmechanismen von CAR-T-Zellen zu untersuchen, die gegen B7-H3 gerichtet sind, ein häufiges Antigen bei soliden Tumorkrebsarten.
Was war das Besondere an Ihrem Ansatz?
Obwohl es mehrere verschiedene 3D-Modelle von Tumoren gibt, ist ihre Fähigkeit, Schlüsselelemente der Tumormikroumgebung originalgetreu zu reproduzieren, begrenzt.
Wir verwendeten von Patienten stammende organotypische Tumorsphäroide (PDOTS), mikrophysiologische 3D-Modelle, die Schlüsselmerkmale der Tumormikroumgebung reproduzieren und so die Untersuchung von Wechselwirkungen zwischen Tumoren und Immunzellen ermöglichen.
Was hast du gefunden?
Wir fanden eine erhöhte Expression inhibitorischer Rezeptoren in CAR-T-Zellen nach ihrer ersten Begegnung mit Zielzellen, was zu Funktionsstörungen führte und deren Wirksamkeit einschränkte.
Durch die Hemmung der Funktion von TBK1, einem Gen, das zuvor mit Immunevasion in Verbindung gebracht wurde, konnten wir die CAR-T-Zellaktivität wiederherstellen, Funktionsstörungen verhindern und die T-Zell-Proliferation steigern.
Wir fanden auch heraus, dass die Hemmung oder Deletion von TBK1 Krebszellen anfälliger für das Angreifen und Abtöten von Immunzellen macht.
Was sind die klinischen Implikationen und nächsten Schritte?
Die Ergebnisse legen nahe, dass die gezielte Behandlung von TBK1 die Behandlungsresistenz verringern und die Wirksamkeit von CAR T in B7-H3-exprimierenden soliden Tumorzellen verbessern könnte.
Die Ergebnisse erklären auch die Machbarkeit und den Nutzen der Verwendung von PDOTS zur Untersuchung von Wechselwirkungen zwischen Tumoren und Immunzellen.
Wie sind Sie zur Arbeit mit Ferronen gekommen?
Das Labor von Soldano Ferrone befand sich auf derselben Etage wie unseres, und sein Büro befand sich ein paar Türen von meinem entfernt. Wir trafen uns häufig und unterhielten uns, während wir morgens oder nachmittags Kaffee kochten. Nachdem er von unseren PDOTS-Modellen gehört hatte, sagte er: „Wir sollten zusammenarbeiten und unsere CAR-T-Zellen in Ihren PDOTS-Modellen testen.“ »
Als neu eingestellter Forscher war ich begeistert, dass ein so erfahrener Forscher an einer Partnerschaft interessiert war, war mir aber nicht sicher, wohin uns die Wissenschaft führen würde.
Zunächst stellte Soldanos Gruppe lediglich die CAR-T-Zellen zur Verfügung und wir testeten sie an einer Handvoll PDOTS-Proben.
Aber als wir bei unseren PDOTS-Modellen, die sonst hätten reagieren „sollten“, einen Rückgang der Empfindlichkeit gegenüber CAR-T-Zellen feststellten, wussten wir, dass wir etwas Großes hatten. Von da an haben wir iteriert, und dieses Projekt wurde gemeinsam von Yi Sun, PhD, aus meinem Labor, und Luke Maggs, PhD, vom Ferrone Lab geleitet.
Nach dem Tod von Soldano wollten wir das Projekt abschließen, brauchten aber weiterhin Unterstützung und Lieferung von CAR-T-Zellen.
Mit der anhaltenden Unterstützung von Cristina Ferrone, MD (jetzt bei Cedars Sinai) und Xinhui Wang, MD, PhD, (MGH) bei der Erzeugung und Bereitstellung der CAR-T-Zellen konnten wir das Projekt abschließen.
Welche anderen Ressourcen oder Kooperationen haben diese Studie ermöglicht?
Alle unsere Studien mit PDOTS erfordern eine robuste Gewebebank-Infrastruktur, um qualitativ hochwertige Tumorproben von Patienten bereitzustellen.
Ohne hervorragende Partnerschaften und Kooperationen mit Genevieve M. Boland, MD, PhD, und Sonia Cohen, MD, PhD, wäre diese Arbeit nicht möglich.
Zusätzlich zu der Führung und Vision von Dr. Boland und Cohen verlassen sich die täglichen Abläufe der Sammlung, Lagerung und Verteilung von Tumorproben von Patienten auf ein gut ausgebildetes, sachkundiges und engagiertes Team unter der Leitung von Tatyana Sharova und Aleigha Lawless.
Unser Team arbeitet auf dem MGH-Hauptcampus, um die Nähe zu Kliniken und Operationssälen zu nutzen, und Izabela Panova (unsere Laborleiterin in Jackson 9) sorgt dafür, dass weiterhin alles reibungslos läuft.
Moshe Sade-Feldman, PhD (auch KF-CCR-Hauptforscher und Assistenzprofessor für Medizin) und sein Team waren maßgeblich an der Durchführung der Einzelzell-RNA-Sequenzierungsstudien beteiligt, die erforderlich waren, um festzustellen, wie die Tumormikroumgebung sowohl Tumorzellen als auch CAR-T-Zellen in unserem Körper veränderte PDOTS-Modelle.
Schließlich ermöglichte uns die Finanzierung durch den Forschungsinfrastrukturzuschuss des Massachusetts Life Sciences Center zur Einrichtung des MGH Tumor Mapping Center den Kauf eines Großteils der in dieser Studie verwendeten Instrumente.
