Die Danon-Krankheit ist eine X-chromosomale Muskelglykogenerkrankung, die durch Mutationen im Gen verursacht wird LAMPE2 Kodierung eines lysosomalen Enzyms. Sie zeichnet sich durch eine schwere Schädigung des Herzmuskels (Kardiomyopathie) aus, deren Fortschreiten derzeit nicht aufgehalten werden kann.
Aber eine neue Gentherapie, RP-A501, besteht aus der intravenösen Injektion einer gesunden Version des Gens LAMP2B (kodiert für eine Form des LAMP2-Proteins), das von einem Adeno-assoziierten Virus (AAV9) übertragen wird, scheint vielversprechend. Es verlängerte die Überlebenszeit eines Mausmodells und zeigte gerade erste positive Ergebnisse in einer klinischen Phase-I-Studie in den USA.
Bei sechs Patienten kam es zu keinem Fortschreiten der Herzinsuffizienz
An dieser Studie nahmen sieben männliche Probanden teil, bei denen die Manifestationen der Krankheit weniger variabel sind als bei Frauen: zwei waren 11 und 14 Jahre alt und fünf waren 15 bis 21 Jahre alt. Alle erhielten eine Injektion von RP-A501. Alle Patienten hatten zu Beginn der Studie eine leichte Herzinsuffizienz.
Nach 4,5 Jahren Nachbeobachtung waren sie alle am Leben und in einem stabilen Zustand, wobei die Mehrheit an ihren Schul-, Arbeits- und Freizeitaktivitäten teilnehmen konnte.
Die Wirksamkeit der Behandlung konnte bei sechs Patienten über einen Zeitraum von bis zu 4,5 Jahren evaluiert werden. Bei jedem von ihnen wurden klinische Verbesserungen nachgewiesen, ohne dass es zu einem Fortschreiten der Herzinsuffizienz kam. Beachten Sie, dass die ältesten Studienteilnehmer am Ende der Nachuntersuchung bis zu 24 Jahre alt waren, ein Alter, in dem männliche Patienten mit Danon-Krankheit typischerweise bereits eine Herztransplantation erhalten haben oder an Herzversagen gestorben sind.
Der siebte Teilnehmer erhielt 5 Monate nach der Behandlung mit RP-A501 aufgrund des Fortschreitens der Kardiomyopathie eine Herztransplantation. Drei Jahre nach der Transplantation befand er sich in einem stabilen klinischen Zustand. Bei diesem Patienten, der im Alter von fast 21 Jahren eine Gentherapie erhielt, wurden mehrere schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet, darunter eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz. Zu Beginn der Studie hatte er eine stärker beeinträchtigte Herzfunktion als die anderen und hatte eine hohe Dosis der Behandlung erhalten.
-Nebenwirkungen sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend
Die meisten nach der Behandlung auftretenden Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer (Erbrechen, Kopfschmerzen usw.) und standen nicht im Zusammenhang mit der Gentherapie selbst. Die schwerwiegenden Nebenwirkungen verursachten keine Nachwirkungen.
Diese positiven Ergebnisse führten zur Einrichtung einer Phase-II-Studie in den Vereinigten Staaten, Deutschland, Italien und dem Vereinigten Königreich. Die Rekrutierung der 12 Teilnehmer ab 8 Jahren ist abgeschlossen und die Ergebnisse werden für Ende 2025 erwartet.
Quelle
Phase-1-Studie zur AAV9.LAMP2B-Gentherapie bei der Danon-Krankheit
Greenberg B, Taylor M, Adler E et al.
N Engl J Med. 2024 Nov.
