Am 12. Dezember wird das CNRS seine Goldmedaille an Edith Heard, eine der weltweit führenden Spezialisten für Epigenetik, überreichen. Lise Barnéoud, Autorin aus einem Werk mit dem Titel Die Schulschwänzerzellen herausgegeben von Premier Parallèle [1]nutzt diese Gelegenheit, um eine Bilanz dieser faszinierenden Disziplin zu ziehen, die die Rolle der Umwelt und unseres Lebensstils auf die Genexpression hinterfragt. Dieser Artikel wurde ursprünglich in der Rubrik veröffentlicht Scherben der Wissenschaft von Mediapart.
Sie haben noch nicht das Letzte über Epigenetik gehört. Erstens, weil Edith Heard am 12. Dezember für ihre Arbeit die CNRS-Goldmedaille erhalten wird. außergewöhnliche Beiträge zur Weiterentwicklung dieser Disziplin “. Aber auch, weil kein einziger Monat vergeht, ohne dass eine neue Veröffentlichung unser Wissen über die vielfältigen Prozesse, die die Aktivität unserer Gene beeinflussen, auf den Kopf stellt, ohne jemals deren DNA-Sequenz zu berühren.
In Ihren Biologie-Erinnerungen haben Sie sich vielleicht an diese Gleichung erinnert: ein Gen = ein Protein = eine Konsequenz. Dies funktioniert tatsächlich bei einigen Merkmalen, insbesondere bei seltenen sogenannten monogenen Krankheiten wie Chorea Huntington oder Mukoviszidose. Aber ansonsten sind die Dinge immer komplexer. Erstens, weil die sichtbaren Folgen (wir sprechen von Phänotypen), wie etwa die Augenfarbe, nicht an ein einzelnes Gen, sondern an mehrere gebunden sind. Dann, weil epigenetische Mechanismen, die buchstäblich über der Genetik stehen, ihr Salzkorn hineinwerfen.
„Ein Buch voller Post-its“
Nachdem wir die Genome unzähliger Arten und Individuen sequenziert hatten, mussten wir uns schnell der Tatsache stellen: Organismen sind keineswegs das Ergebnis eines „genetischen Programms“, das in ihrer DNA geschrieben ist. Darüber hinaus haben Wissenschaftler diese „Programm“-Metapher nach und nach aufgegeben. Heute verwenden sie oft ein anderes Bild, um die Rolle der Epigenetik zu erklären: das eines mit Post-its vollgestopften Buches. Diese kleinen Klebezettel, die auf bestimmte Seiten geklebt werden, bieten eine weitere Informationsebene, indem sie bestimmte Passagen hervorheben und andere vernachlässigen.
Das ist ein bisschen so, wie epigenetische Markierungen funktionieren. Tatsächlich befinden sich kleine Moleküle auf den riesigen DNA-Fäden, aus denen die Chromosomen bestehen, und verändern so deren Lesart. Wenn wir uns vorstellen, dass diese DNA-Stränge die Sätze eines Buches bilden, dann müssen wir uns völlig zerknitterte Seiten vorstellen. Und das aus gutem Grund: Wenn wir bei der menschlichen Spezies unsere 46 Chromosomen aneinanderreihen, stellt dies einen etwa zwei Meter langen DNA-Faden dar. Allerdings steckt dieser Draht in einem Kern mit einem Radius von weniger als 10 Mikrometern!
« Es ist, als würde man einen sehr dünnen, 8 Kilometer langen Draht in einen Tischtennisball stecken. », illustriert die Genetikerin Corinne Augé, die gerade ein Buch über Epigenetik geschrieben hat[2]. Ergebnis: Teile der DNA sind manchmal so verdichtet, dass sie nicht mehr lesbar sind. Epigenetische Markierungen ermöglichen es, sie zu glätten oder im Gegenteil noch mehr Falten zu bilden. Sie bilden das, was Forscher das Epigenom nennen.
Die Rolle der Umwelt
Beachten Sie, dass es andere epigenetische Mechanismen gibt, die das Ablesen unserer Gene verändern können, ohne die DNA-Sequenz zu beeinflussen. Beispielsweise wurde der Nobelpreis für Medizin in diesem Jahr an Victor Ambros und Gary Ruvkun verliehen, zwei amerikanische Forscher, die sich mit Mikro-RNAs befassen, Molekülen, die nach dem Ablesen von Genen eingreifen, indem sie die Proteinsynthese modulieren.
Um eine Vorstellung von der zentralen Rolle epigenetischer Mechanismen zu bekommen, denken Sie zum Beispiel an eine Hautzelle im Vergleich zu einem Neuron. Diese beiden Zellen haben genau das gleiche DNA-Buch, sind jedoch sehr unterschiedlich. „ Jede unserer 215 Zellkategorien hat ihre eigenen epigenetischen Merkmale und diese definieren ihre Identität », erklärt Corinne Augé.
Diese Markierungen werden während unserer Embryonalentwicklung sehr schnell in unser DNA-Buch eingetragen. Und ihre Anordnung hänge von der Position der Zellen innerhalb des Embryos ab, präzisiert der Forscher von der Universität Tours. Wir könnten sie als obligatorische, angeborene Haftnotizen bezeichnen.
Später können jedoch weitere Post-its hinzugefügt oder im Gegenteil gelöscht werden. Wir sprechen dann von Epimutationen. Und es ist das Umfeld, das diese neuen Marken beeinflussen wird. Die Umgebung auf zellulärer Ebene, auf der Ebene eines Organs sowie auf der Ebene eines gesamten Organismus. Beispielsweise verändert Zigarettenrauch das Epigenom, insbesondere in Lungenzellen.
Die Folgen sind oft schwer zu verstehen
Auf der Ebene des gesamten Organismus ist das Beispiel der Bienen ein markantes Beispiel: Während ihrer Larvenentwicklung werden die epigenetischen Merkmale sehr unterschiedlich sein, ob sie ausschließlich Gelée Royale erhalten oder nicht. Im ersten Fall werden sie zu Königinnen, im zweiten Fall zu Arbeiterinnen. Mit genau der gleichen DNA.
Von da an bis zur Vorstellung, dass auch wir uns mit einer bestimmten Ernährung in Königinnen verwandeln könnten, ist es ein großer Schritt … den einige dennoch gehen. „Epigenetische Heilmittel“ oder nahrhafte epigenetische Nahrungsergänzungsmittel beginnen zu florieren, um uns zu helfen, „das Beste unserer DNA zum Ausdruck zu bringen“.
« Es erschreckt mich, wenn ich höre, dass eine bestimmte Ernährung unser Epigenom formen kannKritikerin Corinne Augé. Im Erwachsenenalter haben wir keinen Beweis dafür, dass die Ernährung unsere Epigenome verändern kann und dass diese möglichen Veränderungen anschließend unser Wohlbefinden verbessern können.. » Hierin liegt eine der größten Einschränkungen von Studien zur Epigenetik: Nur sehr wenige schaffen es, eine Epimutation mit einer Konsequenz zu verknüpfen. Darüber hinaus scheinen viele dieser Änderungen geräuschlos zu sein, andere verschwinden schnell.
Und selbst wenn wir phänotypspezifische Epimutationen wie Fettleibigkeit sehen, können diese auch eine Reaktion auf eine Krankheit sein. Beispielsweise verändert eine fettreiche Ernährung den Stoffwechsel der Zellen, was sich wiederum auf epigenetische Markierungen auswirkt. Der ursächliche Zusammenhang ist hier umgekehrt: Es ist der Ausbruch der Krankheit, der das Epigenom verändert.
Was hingegen nicht in Frage gestellt wird, ist der Einfluss der Ernährung und der Umgebung der Mutter während der Schwangerschaft auf die epigenetischen Merkmale des ungeborenen Kindes. Immerhin wie Bienen. Denn während der Larvenentwicklung reagieren Zellen – insbesondere Gehirnzellen – ebenso wie während unserer intrauterinen Entwicklung besonders empfindlich auf Umweltschwankungen.
Epimutationen und Familiengeschichte
Eine der am häufigsten zitierten Studien zur Veranschaulichung des Einflusses der Ernährung der Mutter auf das Epigenom ihres Kindes ist die „niederländische Kohorte“, auch „Hungerkohorte“ genannt. Diese Studie umfasst 821 Personen, die zwischen dem 7. Januar und dem 8. Dezember 1945 in Amsterdam geboren wurden und im Mutterleib unter einer schweren Hungersnot im Zusammenhang mit der Besetzung der Niederlande durch Nazi-Deutschland litten. Diesen Personen stehen fast 1.600 Menschen gegenüber, die kurz vor oder nach der Hungersnot in denselben Familien geboren wurden.
Forscher beobachteten zunächst, dass Menschen, deren Mütter während der Schwangerschaft unter Hunger litten, häufiger als andere an Stoffwechselstörungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder sogar psychischen Störungen wie Schizophrenie leiden.
Durch den Vergleich des Epigenoms der Blutzellen dieser Personen, die in der Gebärmutter einer Hungersnot ausgesetzt waren, mit dem der Kontrollgruppe entdeckten dieselben Forscher dann spezifische Epimutationen, insbesondere im Bereich von Genen, die am Stoffwechsel beteiligt sind. „ Unsere Daten stimmen mit der Hypothese überein, dass epigenetische Faktoren zwischen einem ungünstigen pränatalen Umfeld und einer langfristigen Stoffwechselgesundheit vermitteln. », schließen die Autoren, räumen jedoch ein, dass der Zusammenhang zwischen Ursache und Wirkung noch geklärt werden muss.
Ein möglicher Langzeiteffekt
« Die Tatsache, dass wir siebzig Jahre später eine epigenetische Signatur entdecken, die spezifisch für die Hungersnot in der Gebärmutter zu sein scheint, zeigt, dass diese Markierungen bestehen bleiben und daher eine langfristige Wirkung haben können. », kommentiert Patrick Allard, ein französischer Forscher, der an der University of California in den Vereinigten Staaten sein eigenes Labor mit dem Titel „Environmental Memory“ eingerichtet hat.
Was ist mit der nächsten Generation? Können diese Epimutationen auf Nachkommen übertragen werden, die keiner Hungersnot ausgesetzt sind? Das ist die große Frage, die Fachleute noch immer spaltet. Um diese Frage zu beantworten, wurden die Kinder von Personen, die im Mutterleib dieser Hungersnot ausgesetzt waren, mit Kontrollgruppen verglichen, und es kamen alle möglichen Schlussfolgerungen daraus. So waren die Nachkommen von Frauen, die im Mutterleib exponiert waren, bei der Geburt schwerer, während diejenigen, deren Väter im Mutterleib exponiert waren, als Erwachsene schwerer waren.
Könnten diese Besonderheiten durch epigenetische Merkmale erklärt werden, die von den Eltern übertragen werden? Theoretisch geht man davon aus, dass die meisten dieser Epimutationen in zwei Schlüsselmomenten verschwinden: direkt nach der Befruchtung und zum Zeitpunkt der Gametenproduktion. Als doppelte Sicherheit, damit alle Post-its aus dem Buch entfernt werden, bevor es an die nächste Generation weitergegeben wird.
Marken, die an nachfolgende Generationen weitergegeben werden?
« In Wirklichkeit machen wir keine saubere Weste, bestimmte Marken bleiben bestehen », unterstreicht Patrick Allard, der insbesondere Studien am Wurm C. elegans – einem Labortiermodell – durchführt und die Persistenz von Modifikationen über mehr als fünf Generationen nachweist. „ Diese transgenerationale Persistenz wurde auch bei Pflanzen, Hefen, Zebrafischen, Fruchtfliegen beobachtet … Ich verstehe nicht, warum wir uns in diesem Punkt vom Rest des Lebens unterscheiden sollten. », bemerkt der Forscher, der eine gewisse Form des Widerstands innerhalb der wissenschaftlichen Gemeinschaft gegenüber dieser Hypothese bedauert.
Edith Heard, die eher zu den Skeptikern gehört, erkannte in diesem Jahr, dass der „Beweis des Prinzips“ für eine transgenerationale Übertragung von Epimutationen bei Säugetieren im Jahr 2023 durch eine Studie an Mäusen erbracht worden sei. Dabei handelte es sich jedoch um künstlich herbeigeführte Veränderungen durch epigenetische Manipulationen. Was die Ergebnisse verfälschen könnte. Außerdem, ” Wissenschaftler versuchten es mit anderen Epimutationen, die jedoch nicht anhielten », sagt Patrick Allard. Das deutet eher auf ein seltenes Phänomen als auf eine biologische Norm hin.
Lassen Sie uns jedoch zugeben, dass diese generationsübergreifende Übertragung beim Menschen möglich ist. „ In diesem Fall entkommen wir einem Übel, nur um in ein anderes zu verfallen », analysiert Michel Morange, Historiker und Philosoph der Biologie. Tatsächlich sollte die Epigenetik uns vom biologischen Fatalismus befreien und uns von unserem ursprünglichen genetischen Zustand befreien. Sollten sich bestimmte Epimutationen jedoch letztendlich als stabil und übertragbar erweisen, würde eine andere Form des Determinismus entstehen, der mit den Expositionen und Lebensstilen unserer Vorfahren zusammenhängt. „ Eltern könnten sich schuldig fühlen, wenn ihr Kind aufgrund seines Verhaltens oder seiner Ernährung krank wird! », betont der französische Forscher. Kurzum: Was uns „von unseren Genen befreien“ sollte, könnte sich daher als noch schulderzeugender erweisen …
Wir sind sicherlich mehr als unsere Gene, denn eine Vielzahl von Post-its modulieren deren Lesart. Allerdings lässt sich die Epigenetik nicht in einer neuen, vereinfachenden Gleichung zusammenfassen wie: eine Umgebung = eine Epimutation = eine Konsequenz. Keine Beleidigung für diejenigen, die auf eine befreiende Revolution in dieser Disziplin hofften.
[1] Lise Barnéoud hielt auch einen Tedx-Talk zum Thema Mikrochimärismus: Tricky Cells, wie Mikrochimärismus unser Leben verändert
[2] Epigenetik und der Hals der Giraffe, veröffentlicht von HumenSciences
Anmerkung des Herausgebers: Der Artikel von Lise Barnéoud wird hier mit Zustimmung des Autors wiedergegeben.
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