Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass postmitotische Neuronen im Gehirn, insbesondere bei Alzheimer-Patienten, wieder in den Zellzyklus eintreten und altern können, was potenzielle Einblicke in die Neurodegeneration und eine neue Methode zur Untersuchung von Hirnerkrankungen bietet.
Dieser seltene Prozess tritt häufiger bei neurodegenerativen Erkrankungen auf und könnte Einblick in die Krankheitsmechanismen geben.
Laut einer neuen Studie veröffentlicht in Biologie-PLUS Laut Kim Hai-Man Chow und Kollegen von der Chinesischen Universität Hongkong unterliegen Neuronen im Gehirn, die nach der Mitose wieder in den Zellzyklus eintreten, einer schnellen Seneszenz, ein Prozess, der häufiger beobachtet wird Alzheimer Krankheit. Diese Entdeckung liefert Einblicke in die Neurodegeneration und legt nahe, dass die verwendeten Methoden auf die Untersuchung anderer einzigartiger Zellpopulationen im Gehirn angewendet werden können.
Die meisten Neuronen im Gehirn sind postmitotisch, das heißt, sie haben aufgehört, sich zu teilen. Viele Jahre lang ging man davon aus, dass dieser postmitotische Zustand dauerhaft sei. Jüngste Erkenntnisse haben gezeigt, dass ein kleiner Teil der Neuronen wieder in den Zellzyklus eintritt, über ihr Schicksal danach ist jedoch wenig bekannt.
Zusammenfassendes Bild des Artikels. Im oberen Teil wird hervorgehoben, dass die erneute Festlegung des neuronalen Zellzyklus ein Schritt der neuronalen Seneszenz ist und dass ihre vollständigen molekularen Profile nun durch die Bioinformatik-Pipeline identifiziert werden können, über die wir im akzeptierten Manuskript berichtet haben. Der untere Teil ist eine vereinfachte Version von Abbildung 1A aus dem Artikel. Das obere Bedienfeld wird von der BioRender-Anwendung erstellt. Bildnachweis: Kim Hei-Man Chow (CC-BY 4.0)
Um diese Frage zu beantworten, griffen die Autoren auf öffentlich zugängliche Datenbanken mit „snRNA-seq“-Daten zurück, in denen einzelne Kerne isoliert sind und ihre RNA wird sequenziert und liefert eine Momentaufnahme dessen, was eine Zelle zum Zeitpunkt der Isolation tat. Der Zellzyklus durchläuft verschiedene Phasen, darunter Wachstum, DNA Synthese, teilungsspezifisches Wachstum und Mitose, und jede Phase ist durch einen spezifischen Satz von Proteinen gekennzeichnet, die für ihren Abschluss erforderlich sind. Dies ermöglichte es den Autoren, mithilfe aller RNAs herauszufinden, in welcher Phase des Zyklus sich ein bestimmter Kern befand.
Ihre Daten umfassten Informationen zu mehr als 30.000 Zellkernen, denen jeweils eine Bewertung zugewiesen wurde, die auf dem Expressionsgrad eines Satzes von etwa 350 zellzyklusbezogenen Genen basierte. Sie fanden heraus, dass kleine Populationen erregender Neuronen tatsächlich wieder in den Zellzyklus aufgenommen wurden. In den meisten Fällen gelang es diesen Zellen jedoch nicht, den Zellzyklus fortzusetzen und Tochterneuronen zu produzieren. Stattdessen wiesen Zellen beim Wiedereintritt auch eine erhöhte Expression seneszenzassoziierter Gene auf; Tatsächlich waren die Zellen erst erwacht, um in die Seneszenz einzutreten.
Auswirkungen auf neurodegenerative Erkrankungen
Interessanterweise stellten die Autoren fest, dass Neuronen im Gehirn von Alzheimer-Patienten schneller in den Zellzyklus eintraten und dass Neuronen, die wieder in den Zellzyklus eintraten und alterten, eine erhöhte Expression mehrerer Gene zeigten, die mit einem höheren Risiko für die Alzheimer-Krankheit verbunden waren. einschließlich derjenigen, die direkt zur Produktion von Amyloid beitragen, dem klebrigen Protein, das sich im AD-Gehirn ansammelt. In ähnlicher Weise war im Gehirn von Patienten mit Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körpern der Anteil wiedereintretender Neuronen im Vergleich zu gesunden Gehirnen erhöht.
Die neurobiologische Bedeutung dieses erhöhten Reentry für das erkrankte Gehirn ist noch nicht klar, aber der hier gewählte analytische Ansatz könnte tiefere Einblicke in neuronale Subpopulationen im Gehirn bieten und Aufschluss über die pathologischen Mechanismen neurodegenerativer Erkrankungen geben.
„Aufgrund der seltenen Existenz und zufälligen Lokalisierung dieser Zellen im Gehirn bleiben ihre molekularen Profile und krankheitsspezifischen Heterogenitäten unklar“, sagte Chow. „Obwohl in Zukunft experimentelle Validierungen dieser Ergebnisse an relevanten menschlichen Proben durchgeführt werden, ist die Anwendbarkeit dieses analytischen Ansatzes auf verschiedene Krankheiten und Kreuzungen unklar.“Spezies Diese Parameter bieten neue Möglichkeiten und Perspektiven zur Ergänzung grundlegender histologischer Ansätze bei der Untersuchung der Rolle dieser Zellen bei der Gehirnalterung und der Pathogenese von Krankheiten.
Die Autoren fügen hinzu: „Diese demonstrierte Bioinformatik-Analysepipeline wird dem Fachgebiet ein neues Werkzeug bieten, um neu in den Zellzyklus eingreifende und alternde Neuronen unvoreingenommen zu analysieren und ihre Heterogenitäten in gesunden und von Krankheiten betroffenen Gehirnen zu analysieren.“
Die Arbeit wurde teilweise durch Zuschüsse der folgenden Organisationen unterstützt: The Hong Kong Research Grants Council (RGC)-General Research Fund (GRF) (PI: ECS24107121, GRF16100219 und GRF16100718) (alle an KH-MC) und das RGC – Collaborative Research Fund (CRF) (Co-I: C4033-19EF) (KH-MC); der National NaturalScience Foundation-Excellent Young Scientists Fund 2020 (Ref: 32022087) (KH-MC); Forschungsstipendium der Alzheimer’s Association (PI: AARF-17-531566) (KH-MC).
