Forscher entdecken neuen biologischen Weg, der entzündliche Darmerkrankungen auslöst

Forscher am Francis Crick Institute haben in Zusammenarbeit mit dem UCL und dem Imperial College London einen neuen biologischen Signalweg entdeckt, der eine Hauptursache für entzündliche Darmerkrankungen (IBD) und damit verbundene Erkrankungen ist und auf den mit vorhandenen Medikamenten gezielt reagiert werden kann.

Etwa 5 % der Weltbevölkerung und jeder zehnte Mensch im Vereinigten Königreich sind derzeit von einer Autoimmunerkrankung wie IBD, dem Überbegriff für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, betroffen. Diese Krankheiten treten auch immer häufiger auf: Im Jahr 2022 leben im Vereinigten Königreich über eine halbe Million Menschen mit IBD, fast doppelt so viele wie zuvor geschätzte 300.000.

Trotz zunehmender Prävalenz wirken aktuelle Behandlungen nicht bei jedem Patienten und Versuche, neue Medikamente zu entwickeln, scheitern oft daran, dass wir die Ursachen von IBD nur unvollständig verstehen.

In einer Studie veröffentlicht in Natur Heute reisten Wissenschaftler am Crick in eine „Genwüste“ – einen Bereich der DNA, der keine Proteine ​​kodiert – der zuvor mit IBD und mehreren anderen Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht wurde.

Sie fanden heraus, dass diese Genwüste einen „Enhancer“ enthält, einen DNA-Abschnitt, der wie ein Lautstärkeregler für benachbarte Gene ist und in der Lage ist, die Menge der von ihnen produzierten Proteine ​​zu erhöhen. Das Team entdeckte, dass dieser spezielle Verstärker nur in Makrophagen aktiv war, einer Art von Immunzellen, von denen bekannt ist, dass sie bei IBD wichtig sind, und ein Gen namens „Booster“ verstärkte ETS2wobei höhere Werte mit einem höheren Krankheitsrisiko korrelieren.

Mithilfe genetischer Bearbeitung haben die Wissenschaftler das gezeigt ETS2 war für fast alle Entzündungsfunktionen in Makrophagen essentiell, darunter mehrere, die direkt zur Gewebeschädigung bei IBD beitragen. Bemerkenswert ist, dass man einfach die Menge erhöht ETS2 in ruhenden Makrophagen verwandelten sie in Entzündungszellen, die denen von IBD-Patienten sehr ähnelten.

Das Team entdeckte außerdem, dass viele andere Gene, die zuvor mit IBD in Verbindung gebracht wurden, Teil des ETS2-Signalwegs sind, was einen weiteren Beweis dafür liefert, dass es sich um eine Hauptursache für IBD handelt.

ETS2 als Behandlungsziel

Spezifische Medikamente, die blockieren ETS2 gibt es nicht, also suchte das Team nach Medikamenten, die seine Aktivität indirekt reduzieren könnten. Sie fanden heraus, dass MEK-Hemmer, Medikamente, die bereits für andere nicht-entzündliche Erkrankungen verschrieben werden, voraussichtlich die entzündlichen Wirkungen von MEK-Inhibitoren ausschalten ETS2.

Die Forscher stellten dies dann auf die Probe und fanden heraus, dass diese Medikamente nicht nur Entzündungen in Makrophagen, sondern auch in Darmproben von Patienten mit IBD reduzierten.

Da MEK-Inhibitoren Nebenwirkungen in anderen Organen haben können, arbeiten die Forscher nun mit LifeArc zusammen, um Wege zu finden, MEK-Inhibitoren direkt an Makrophagen abzugeben.

James Lee, Gruppenleiter des Genetic Mechanisms of Disease Laboratory am Crick und beratender Gastroenterologe am Royal Free Hospital und UCL, der die Forschung leitete, sagte: „IBD entwickelt sich normalerweise bei jungen Menschen und kann schwere Symptome verursachen, die die Bildung stören.“ Beziehungen, Familienleben und Beruf sind dringend erforderlich.

„Ausgehend von der Genetik haben wir einen Signalweg entdeckt, der bei IBD und anderen entzündlichen Erkrankungen eine wichtige Rolle zu spielen scheint. Spannenderweise haben wir gezeigt, dass dies therapeutisch angegangen werden kann, und wir arbeiten jetzt daran, wie das geht.“ Stellen Sie sicher, dass dieser Ansatz für die zukünftige Behandlung von Menschen sicher und wirksam ist.

Christina Stankey, Doktorandin am Crick und Erstautorin zusammen mit Christophe Bourges und Lea-Maxie Haag, sagte: „IBD und andere Autoimmunerkrankungen sind wirklich komplex, mit mehreren genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren, daher gilt es, einen der zentralen Wege zu finden.“ und zu zeigen, wie dies mit einem bestehenden Medikament ausgeschaltet werden kann, ist ein gewaltiger Fortschritt.“

Freiwillige Teilnehmer der NIHR BioResource mit und ohne IBD stellten Blutproben zur Verfügung, die zu dieser Forschung beitrugen. Die Forschung wurde von Crohn’s and Colitis UK, dem Wellcome Trust, MRC und Cancer Research UK finanziert und die Forscher arbeiteten mit Partnern in ganz Großbritannien und Europa zusammen.

Jedes Jahr wird mehr als 25.000 Menschen mitgeteilt, dass sie an einer entzündlichen Darmerkrankung leiden. Morbus Crohn und Colitis sind komplexe, lebenslange Erkrankungen, für die es keine Heilung gibt, aber Forschungen wie diese helfen uns, einige der großen Fragen zu ihren Ursachen zu beantworten. Je mehr wir über entzündliche Darmerkrankungen verstehen, desto wahrscheinlicher ist es, dass wir Patienten dabei helfen können, mit diesen Erkrankungen gut zurechtzukommen. Diese Forschung ist ein wirklich aufregender Schritt in Richtung einer Welt, die eines Tages frei von Morbus Crohn und Colitis sein könnte.“

Ruth Wakeman, Direktorin für Dienste, Interessenvertretung und Evidenz bei Crohn’s & Colitis UK

Lauren Golightly ist 27 Jahre alt und wurde 2018 mit Morbus Crohn diagnostiziert, nachdem sie Magenkrämpfe, Blut im Kot und unregelmäßige Stuhlgewohnheiten hatte.

Sie sagte: „Morbus Crohn hatte einen großen Einfluss auf mein Leben. Seit der Diagnose hatte ich einen steinigen Weg, mit vielen Krankenhauseinweisungen, mehreren verschiedenen Medikamenten und sogar einer Operation, um einen provisorischen Stomabeutel zu bekommen. Eines der schwierigsten Dinge bei Entzündungen.“ „Darmerkrankungen (IBD) sind die Unsicherheit, die damit einhergeht, und ich kann immer noch ziemlich viel Zeit im Krankenhaus verbringen, wie auch viele andere Millionen Menschen, die mit IBD leben.“