In Südbrasilien ist das häufige Vorhandensein einer Variante eines Gens bekannt TP53 Prädisponiert für Nebennierenrindentumoren (TCS) bei Kindern mit geringer Penetranz.
In einem Artikel veröffentlicht in The Lancet Regional HealthWissenschaftler entwickeln eine Methode, um andere genetische Varianten zu entdecken, die das TCS-Risiko bei Variantenträgern erhöhen TP53. Diese Methoden könnten zur Identifizierung von Risikofaktoren bei anderen Krebsarten eingesetzt werden.
Pathogene Genvarianten TP53die als Tumorsuppressor eine sehr wichtige Rolle spielen, kommen bei vielen Krebsarten häufig vor. Wenn Menschen bestimmte schädliche Veränderungen dieses Gens erben, insbesondere wenn seine Funktion stark beeinträchtigt ist, können sie in jungen Jahren mehrere, wiederkehrende Tumoren entwickeln. Dieser Zustand wird Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) genannt. Diese Varianten sind selten, da sie den Fortpflanzungserfolg verringern. Einige Varianten beeinflussen die Genfunktion jedoch nur teilweise TP53wodurch die reduziert wird Wahrscheinlichkeit eine entwickeln Krebs in ihren Trägern.
Eine spezielle Variante von TP53 (p.R337H) ist in der Bevölkerung des Südens und des Südens weit verbreitet Südost aus Brasilien. Frühe Studien brachten diese Variante mit einer bestimmten Art von Krebs im Kindesalter in Verbindung, den Nebennierenrindentumoren (TCS), die in dieser geografischen Region viel häufiger vorkommen als im Rest der Welt. Andere Untersuchungen haben diese Variante auch mit LFS und einer ähnlichen Erkrankung namens Li-Fraumeni-like-Syndrom (LFL) in Verbindung gebracht.
In Familien, in denen Träger dieser Variante vorkommen, beobachten wir etwa fünfmal mehr Krebserkrankungen als in Nichtträgern. Bei Kindern und Jugendlichen mit dieser Variante sind TCS und eine bestimmte Art von Hirntumor (Plexus choroideus-Karzinom) die häufigsten Krebsarten. Bei Erwachsenen besteht bei Trägern ein höheres Risiko, an Brust- und Magenkrebs zu erkranken.
Allerdings ist die Wahrscheinlichkeit, an Krebs zu erkranken, bei Trägern der Variante höher TP53 p.R337H ist viel niedriger als bei Trägervarianten TP53 schwerwiegender. Darüber hinaus hat diese Variante keinen Einfluss auf die reproduktive Gesundheitdenn die meisten Träger erkranken erst im Alter an Krebs und bleiben während ihrer gebärfähigen Jahre gesund.
Zusätzlich zum Neugeborenen-Screening auf Trägerstatus TP53 p.R337H ist es von entscheidender Bedeutung, die genetischen und umweltbedingten Faktoren zu identifizieren, die die TCS-Penetranz bei Trägern dieser Variante beeinflussen pathogen. Dies stellt ein Problem dar öffentliche Gesundheit sehr wichtig für etwa 100 Millionen Menschen, die im Süden und Südosten Brasiliens und in den Nachbarländern (Paraguay und möglicherweise Argentinien) leben.
In dieser Studie, durchgeführt im Rahmen des Internationalen Forschungsnetzwerks CNRS „Immunbiologie und Immunpathologie pädiatrischer Nebennierentumoren” (IIPACT), in Zusammenarbeit mit derKrankenhaus Pequeno Principe de Curitiba (Brasilien) versuchten Wissenschaftler, zusätzliche genetische Faktoren zu identifizieren, die das Risiko für die Entwicklung von TCS bei tragenden Kindern erhöhen könnten TP53 S.R337H durch Analyse der Daten Genomik von Trios bestehend aus einem Trägerkind, einem Trägerelternteil ohne Krebs und einem Nichtträgerelternteil.
Durch die Analyse von Exom-DNA-Sequenzierungsdaten Genomik des Blutes der Mitglieder des Trios mithilfe von AlgorithmenLernen Im Wesentlichen fanden wir bei Kindern mit TCS-Trägern eine signifikante Anreicherung nichtkodierender Varianten in Genen, die am zyklischen AMP-Signalweg beteiligt sind TP53 S.R337H. Eine dieser Varianten (rs2278986 im Gen SCARB1) wurde in einer Validierungskohorte von Trägern als signifikant angereichert bestätigt TP53 p.R337H mit TCS im Vergleich zu Trägern ohne TCS.
Abbildung: Genetische Varianten erhöhen das Risiko, bei Kindern mit der TP53 p.R337H-Mutation Nebennierenrindentumoren zu entwickeln.
A. Hypothese 1: Eine schützende Variante (P) ist in der Keimbahn des Elternteils vorhanden, der die TP53 p.R337H-Mutation trägt, und fehlt beim anderen Elternteil. Das betroffene Kind trägt die P-Variante nicht.
B. Hypothese 2: In der Keimbahn des Elternteils ist eine schädliche Variante (D) vorhanden, die TP53 p.R337H nicht trägt und im Trägerelternteil nicht vorhanden ist. Das Kind ist Träger von D. Jeder Balken repräsentiert das Genom haploid.
C. Genonkologische Begriffe sind im protektiven Variantenmodell (Hypothese 1: PVM) und im schädigenden Variantenmodell (Hypothese 2: DVM) unterschiedlich angereichert. Die log10-Wahrscheinlichkeitsskala wird angezeigt.
Diese Studie hat daher gezeigt, dass es möglich ist, Varianten zu identifizieren, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von TCS verbunden sind, durch eine KI-gesteuerte Analyse von Exomsequenzierungsdaten einer kleinen Anzahl von Trios. Wenn diese Ergebnisse in größerem Maßstab validiert werden, könnte der Einsatz von rs2278986-Profiling im klinischen Kontext ein nützliches Instrument zur Stratifizierung des Risikos der Entwicklung von TCS bei Trägern der pathogenen Variante werden. TP53 S.R337H. Darüber hinaus könnten unsere Methoden auch auf andere Krebsarten bei Kindern und Erwachsenen angewendet werden, die mit keimbahnpathogenen Varianten in Onkogenen oder Tumorsuppressorgenen assoziiert sind.
Referenzen:
KI-gesteuerte Identifizierung von Risikovarianten für Nebennierenrindentumoren in TP53 p.R337H-Trägerkinder: eine genetische Assoziationsstudie.
The Lancet Regional Health – AmerikaDOI: 10.1016/j.lana.2024.100863 (2024)
