Luc Dupuis ist Forschungsdirektor am Nationalen Institut für Gesundheit und medizinische Forschung (Inserm) und Direktor der gemeinsamen Inserm-Einheit UMR-S1329 „Translationale Neurowissenschaften und Psychiatrie Straßburg“ an der Universität Straßburg.
Warum Arzt: Was ist Amyotrophe Lateralsklerose, auch Charcot-Krankheit genannt?
Luc Dupuis: Es handelt sich um eine neurodegenerative Erkrankung, die im Alter zwischen 50 und 65 Jahren auftritt und sich durch motorische Symptome äußert: Die Patienten verlieren allmählich an Kraft, entweder in einer Gliedmaße oder in den Gesichtsmuskeln, dann schreitet die Lähmung im gesamten Körper fort. ALS führt in der Regel innerhalb von drei bis vier Jahren nach Auftreten der Symptome zum Tod. Einige Fälle von ALS sind genetisch bedingt, was es uns ermöglichte, Mausmodelle mit genetischer ALS zu erstellen, die wir im Labor untersuchen, um zu versuchen, die frühen Mechanismen der Krankheit zu verstehen.
Der Gewichtsverlust bei ALS-Patienten beginnt etwa zehn Jahre vor Beginn der Symptome.
Was haben Sie kürzlich entdeckt?
Wir stellten fest, dass diese Mäuse Gewicht verloren, bevor ein motorisches Symptom, eine Lähmung, auftrat. Dies ist beim Menschen bereits seit langem zu beobachten, wurde jedoch auf motorische Probleme zurückgeführt: Die konsultierten Patienten sind bereits krank und haben an Gewicht verloren, weil sie Schwierigkeiten beim Essen oder Bewegen haben. Wir fragten uns jedoch, was das Huhn und was das Ei war: Ist Gewichtsverlust ein Vorbote motorischer Symptome oder ist er eine Folge davon? Nach zahlreichen Studien an Menschen und Mäusen wurde festgestellt, dass der Gewichtsverlust bei ALS-Patienten etwa zehn Jahre vor dem Auftreten der Symptome beginnt.
Gewichtsverlust ist also das erste Symptom von ALS?
Es ist kein Symptom, denn ein Symptom ist etwas, worüber man sich beschwert – und die Patienten beschweren sich nicht wirklich darüber, da sie wissen, dass es zu Beginn der Krankheit nicht massiv ist (durchschnittlich zwischen 2 und 5 Kilo). Aber Gewichtsverlust ist ein Warnzeichen für ALS. Wir haben gezeigt, dass die Krankheit umso schneller voranschreitet, je größer sie ist: Patienten, die 4-5 Kilo abnehmen, überleben weniger lange als diejenigen, die ein paar Kilo abnehmen, und diejenigen, die nicht abnehmen, erkranken viel langsamer .
ALS-Patienten, die ein Kalorienpräparat erhielten, überlebten länger als diejenigen, die nur ein Placebo erhielten.
Könnten wir durch Maßnahmen gegen den Gewichtsverlust das Fortschreiten der Krankheit beeinflussen?
Davon sind wir überzeugt. Wir haben es vor zwei Jahrzehnten an Mäusen und vor drei Jahren – zumindest teilweise – am Menschen nachgewiesen. Patienten mit einer schnell fortschreitenden Form von ALS, die eine Kalorienergänzung (in Form von Lipiden, Fett) erhalten hatten, überlebten länger als diejenigen, die nur eine Placebo-Ergänzung (kalorienneutral) erhielten. Einen kausalen Zusammenhang können wir derzeit nicht erkennen, da die Wirkung nur bei einem Teil der Patienten auftrat. Aber eine zweite klinische Studie, an der nur Patienten mit schnellem Fortschreiten teilnehmen, ist im Gange.
Warum verlieren ALS-Patienten Gewicht?
Wir fanden heraus, dass eine kleine Region des Gehirns namens Hypothalamus, die alle Schnittstellen zwischen dem Gehirn und dem Rest des Körpers (einschließlich Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch) steuert, bei ALS-Patienten kleiner war und sogar noch kleiner, als der Patient an Gewicht verlor. Es ist uns gelungen, einen Neuronentyp zu identifizieren, der bei den am stärksten betroffenen Patienten verschwindet oder zumindest weniger vorhanden ist. Die Substanz, die diese Neuronen produzieren, verzögert den Gewichtsverlust, und wenn wir sie der Maus zurückgeben, verliert sie daher nicht mehr an Gewicht. Wir fanden auch heraus, dass diese Region des Hypothalamus auch bei Schlafstörungen, die bei Patienten mit ALS häufig vorkommen, eine Rolle spielt.
Einige Patienten mit ALS haben auch kognitive Symptome, die der frontotemporalen Demenz, einer verwandten Krankheit, ähneln.
Gibt es neben Gewichtsverlust und Schlafstörungen noch andere nichtmotorische Anzeichen, die auf ALS hinweisen können?
Es gibt eine dritte Art: kognitive Symptome der Demenz. ALS-Patienten haben keine Gedächtnisprobleme wie Alzheimer, aber einige von ihnen haben kognitive Symptome, die der frontotemporalen Demenz ähneln, einer ALS-ähnlichen Krankheit, an der wir ebenfalls arbeiten: Sie sind in ihrer Sprechweise und ihrem verbalen Output beeinträchtigt. .. Auch hier hängt dies stark mit dem Krankheitsverlauf zusammen: Die kognitiv am stärksten beeinträchtigten Menschen sind diejenigen, deren Krankheit am schnellsten fortschreitet.
Wie könnte ein besseres Verständnis des Kreislaufs, der für den Gewichtsverlust bei Patienten mit ALS verantwortlich ist, dazu beitragen, die Behandlungen zu verbessern?
Wir untersuchen das Problem auf verschiedene Weise. Wir untersuchen insbesondere die neuronalen Schaltkreise, was im Gehirn passiert: Wenn wir erkrankte Neuronen haben, können wir das Problem möglicherweise beheben, indem wir gezielt bestimmte Neurotransmitter angreifen, was uns bereits bei Mäusen gelungen ist. Darüber hinaus wissen wir, dass bei einem Patienten im Durchschnitt die Hälfte der Krankheitsursachen genetischen Ursprungs ist, während die andere Hälfte umweltbedingten Ursprungs ist (hauptsächlich Alterung, Ernährung, Bewegung und Pestizide). Dieser genetische Beitrag ist bei ALS stärker als bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson. Es stellt sich daher die Frage: Können wir Gene identifizieren, die an der Gewichtsabnahme bei ALS beteiligt sind? Denn die Identifizierung dieses genetischen Ursprungs würde auch neue therapeutische Angriffspunkte ermöglichen, beispielsweise durch den Einsatz gentherapeutischer Behandlungen zur Verlangsamung des Gewichtsverlusts.
ALS äußert sich weder in China noch in Europa auf die gleiche Weise: Chinesische Patienten sind viel jünger und ihre Krankheit schreitet langsam voran, während europäische Patienten älter sind und schneller fortschreiten.
Könnte Ihre Forschung auch zur Aufklärung anderer neurodegenerativer Erkrankungen beitragen?
Gewichtsverlust, Schlafprobleme und Demenzprobleme sind keineswegs spezifische Symptome von ALS, sie kommen auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson oder Huntington vor. Daher ist es nicht ausgeschlossen, dass das, was wir derzeit bei ALS erforschen, mit diesen anderen Pathologien zusammenhängt.
Gibt es mittlerweile Hinweise auf die Ursachen oder zumindest die Risikofaktoren für ALS?
Es gibt insbesondere einen geschlechtsspezifischen Risikofaktor (Männer sind häufiger betroffen als Frauen) und einen beruflichen Faktor (bestimmte Kopfverletzungen können die Erkrankung begünstigen, ebenso wie die Ausübung von Sportarten mit sehr hoher Intensität, beispielsweise bei Sportlern). Es wurden jedoch nicht alle Risikofaktoren identifiziert. Wir wissen, dass sich ALS in China oder in Europa nicht auf die gleiche Weise manifestiert: Chinesische Patienten sind jünger und ihre Krankheit schreitet über etwa zehn Jahre langsam voran, während europäische Patienten älter sind und schneller fortschreiten. Dies ist Teil der Forschungsrichtung: Die genetische Vielfalt der Studien zu erhöhen, um zu verstehen, was das Fortschreiten von ALS bestimmt und ob bestimmte Gene vor der Krankheit schützen oder im Gegenteil schädlich sind. Dies würde es ermöglichen, Patienten anhand ihres Profils gezielt anzusprechen.
