14. November 2024
Cholesterin ist nicht das einzige Lipid, das an Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Zusammenhang mit Transfetten beteiligt ist
Salk-Wissenschaftler verfolgen die Fettverarbeitung bei Mäusen und stellen fest, dass bestimmte Nahrungsfette in Sphingolipide eingebaut werden, um die Entwicklung atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu fördern
14. November 2024
LA JOLLA – Überschüssiges Cholesterin bildet bekanntermaßen Plaques, die die Arterien verstopfen und zu Schlaganfall, Arterienerkrankungen, Herzinfarkt und mehr führen können. Aus diesem Grund haben sich viele Kampagnen zur Herzgesundheit auf dieses Problem konzentriert. Glücklicherweise hat dieser Fokus auf Cholesterin zur Entwicklung von cholesterinsenkenden Medikamenten namens Statinen und zu Änderungen des Lebensstils wie Diät- und Trainingsprogrammen geführt. Was aber, wenn Cholesterin nicht der einzige zu berücksichtigende Faktor ist?
Neue Forschungen von Wissenschaftlern des Salk Institute beschreiben, wie eine andere Klasse von Lipiden, Sphingolipide genannt, zur Bildung von arteriellen Plaques und atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD) beiträgt. Mithilfe einer Längsschnittstudie an Mäusen, denen fettreiche Nahrung ohne zusätzliches Cholesterin verabreicht wurde, verfolgte das Team, wie diese Fette im Körper zirkulieren, und stellte fest, dass das durch hohe Transfette induzierte Fortschreiten der ASCVD durch den Einbau von Transfetten in Ceramide und andere Sphingolipide vorangetrieben wurde . Das Wissen, dass Sphingolipide die Bildung atherosklerotischer Plaques fördern, offenbart neben dem Cholesterin einen weiteren Aspekt von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
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Bildnachweis: Salk Institute
Die Ergebnisse, veröffentlicht in Zellstoffwechsel am 14. November 2024 wird einen völlig neuen Weg potenzieller Wirkstoffziele zur Bekämpfung dieser Krankheiten und gesundheitsschädlicher Ereignisse wie Schlaganfälle oder Herzinfarkte eröffnen.
„Fette sind ein wichtiger Bestandteil unserer Ernährung und der Verzehr von Transfetten fördert bekanntermaßen Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Wir haben dieses Phänomen genutzt, um die biologischen Mechanismen zu verstehen, die uns diesem Risiko aussetzen“, erklärt der Erstautor. Christian Métallo, Professor und Inhaber des Daniel and Martina Lewis Chair an der Salk. „Es wurden viele Studien darüber durchgeführt, wie Transfette das Herz-Kreislauf-Risiko fördern, aber es kommt immer auf das Cholesterin zurück. Wir wollten dies aus einem anderen Blickwinkel betrachten, ohne Cholesterin als Faktor zu berücksichtigen, und entdeckten ein Enzym und einen Signalweg im Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, auf die wir möglicherweise für therapeutische Zwecke abzielen können. »
Wenn Nahrungsfette über die Nahrung, die wir zu uns nehmen, in den Körper gelangen, müssen sie sortiert und in sogenannte Lipide umgewandelt werden, beispielsweise Triglyceride, Phospholipide, Cholesterin oder Sphingolipide. Für den Transport dieser Lipide im Blut werden Lipoproteine wie das berühmte HDL, LDL und VLDL verwendet.
Sphingolipide haben sich als nützliche Biomarker für Krankheiten wie ASCVD, nichtalkoholische Fettlebererkrankung, Fettleibigkeit, Diabetes, periphere Neuropathie und Neurodegeneration erwiesen. Es ist jedoch unklar, wie der Einbau verschiedener Nahrungsfette in Sphingolipide zur Entwicklung von ASCVD führt.
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Die Forscher fragten sich insbesondere, wie die Umwandlung von Transfetten in Sphingolipide zur Bildung atherosklerotischer Plaques führen könnte. Sie fragten sich, ob in der Leber gebildete Sphingolipide die Sekretion von Lipoproteinen wie VLDL in den Blutkreislauf beeinflussen könnten, die im Übermaß Arterienverstopfungen verursachen.
Das Schicksal von Nahrungsfetten wird oft durch das Protein bestimmt, das es verstoffwechselt, erklärt Metallo. Daher war es für Salks Team wichtig, zunächst die Stoffwechsellandschaft zu erforschen, die überhaupt Sphingolipide erzeugt. Sie begannen ihre Studie mit einem Protein namens SPT, das als Ventil fungiert, um die Synthese von Sphingolipiden aus Fettmolekülen und Aminosäuren (anderen Zellbausteinen) wie Serin zu regulieren.
Das Team vermutete, dass Transfette durch SPT in Sphingolipide eingebaut werden, was wiederum die übermäßige Sekretion von Lipoproteinen in den Blutkreislauf fördern würde, die ASCVD verursacht.
Um ihre Theorie zu testen, verglichen sie die Verarbeitung von zwei verschiedenen Fetten, Cis-Fetten und Transfetten. Der Unterschied zwischen diesen beiden Fetten beruht auf der Position eines Wasserstoffatoms; Cis-Fette, die in natürlichen Lebensmitteln wie Fisch oder Nüssen vorkommen, haben eine gefaltete Struktur, die durch zwei nebeneinander liegende Wasserstoffatome verursacht wird, während Transfette, die in verarbeiteten Lebensmitteln wie Margarine oder allem Frittierten vorkommen, eine gerade Kettenstruktur haben, die durch zwei gegensätzliche entsteht Wasserstoffatome. Es ist wichtig zu beachten, dass cis-Fette aufgrund ihrer gefalteten Form nicht zusammengedrückt werden können, was eine positive Eigenschaft zur Vermeidung undurchdringlicher Hindernisse ist.
Die Forscher kombinierten die Ernährungsmanipulation des Mausmodells mit Stoffwechselverfolgung, pharmakologischen Eingriffen und physiologischen Analysen, um ihre Frage zu beantworten: Welcher Zusammenhang besteht zwischen Transfetten, Sphingolipiden und ASCVD?
„Wir fanden heraus, dass der Einbau von Transfetten durch SPT die Lipoproteinsekretion aus der Leber erhöhte, was dann die Bildung atherosklerotischer Plaques förderte“, sagt Erstautor Jivani Gengatharan, ein Postdoktorand im Labor von Metallo. „Dies unterstreicht, dass der Sphingolipid-Metabolismus ein Schlüsselknoten beim Fortschreiten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist, die durch bestimmte Nahrungsfette verursacht werden.“ »
Anhand von Zellen in Petrischalen versuchte das Team herauszufinden, ob Trans- oder Cis-Fette durch SPT bevorzugt verstoffwechselt werden. Es stellte sich heraus, dass SPT Transfette bevorzugte. Darüber hinaus verursachte die Vorliebe von SPT für Transfette eine nachgeschaltete Sphingolipidsekretion, die dann zur Plaquebildung führen könnte.
Anschließend wechselten die Forscher von Petrischalen zu Mäusen. Gengatharan entwarf identische Diäten mit entweder hohem Trans- oder Cis-Fettgehalt, aber niedrigem Cholesterinspiegel und verfütterte sie 16 Wochen lang an die Mäuse. Letztendlich fanden sie heraus, dass Mäuse, die eine Diät mit hohem Transfettgehalt zu sich nahmen, aus Transfetten gewonnene Sphingolipide produzierten, die die Sekretion von VLDL aus der Leber in den Blutkreislauf förderten. Dies wiederum beschleunigte die Ansammlung atherosklerotischer Plaques und die Entwicklung von Fettleber und Insulindysregulation. Mäuse, die eine Diät mit hohem Cis-Fettgehalt erhielten, erlebten dagegen kurzfristigere und weniger schädliche Auswirkungen, wie etwa eine Gewichtszunahme.
Um diese Effekte genauer zu untersuchen, hemmten sie die SPT, um zu sehen, ob sie die negativen Auswirkungen von Transfetten bei Mäusen begrenzen könnten, und fanden heraus, dass eine Reduzierung der SPT-Aktivität die durch Fett verursachte Arteriosklerose verringerte. Laut Metallo machen diese Ergebnisse diesen Sphingolipid-Syntheseweg über SPT zu einem entscheidenden Ziel für ASCVD-Therapien in der Zukunft.
„Da wir diese verschiedenen Moleküle, die in unserem Körper zirkulieren, besser identifizieren und messen und ihren Stoffwechsel besser verstehen können, werden wir in der Lage sein, große Fortschritte bei der entsprechenden Personalisierung der Medizin zu machen“, sagt Dr. Metallo. „Im Moment empfehle ich, alles in Maßen zu konsumieren: Wir alle haben unsere eigene Ernährung, Genetik und Veranlagung. Wenn wir diese Faktoren erforschen und verstehen, können wir unser Wissen verbessern und die Behandlungsmöglichkeiten in Zukunft erweitern. »
Eine bestimmte Untereinheit von SPT hat die Aufmerksamkeit von Forschern auf sich gezogen, die vermuten, dass sie für die selektive Entfernung gefährlicher Lipide aus der Leber verantwortlich ist. Mit dem Schwerpunkt auf SPT hofft das Team auf neue Pläne für die Entwicklung anderer Medikamente als Statine zur Behandlung und Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Obwohl die Weltgesundheitsorganisation (WHO) einen Plan zur Eliminierung von Transfettsäuren aus Lebensmitteln bis Ende 2023 angekündigt hat, bleiben im Jahr 2024 fast 4 Milliarden Menschen aufgrund der Nichteinhaltung der Best Practices der WHO durch Länder gefährdet. Das Team hofft, dass ihre Arbeit das Leben der noch gefährdeten Menschen verbessern kann.
Weitere Autoren sind Zoya Chih, Maureen Ruchhoeft und Ethan Ashley von Salk; Michal Handzlik und Courtney Green von Salk und UC San Diego; Patrick Secrest und Philip Gordts von der UC San Diego; und Martina Wallace vom University College Dublin.
Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health (R01CA234245), der Aileen S. Andrew Foundation und der Mary K. Chapman Foundation unterstützt.
DOI: 10.1016 / j.cmet.2024.10.016
