Forschern aus dem Labor von Professor Boaz Barak an der School of Neuroscience und der School of Psychological Sciences der Universität Tel Aviv ist es gelungen, eine Genbehandlung zu implementieren, die die Funktion von Zellen verbessern kann, die von einer Mutation im SHANK3-Gen betroffen sind, das für fast a verantwortlich ist Millionen Fälle von Autismus weltweit. Nach Ansicht der Forscher legt der Fortschritt den Grundstein für die Entwicklung zukünftiger wirksamer Behandlungen für genetisch bedingten Autismus.
Die von Doktorand Inbar Fisher aus Dr. Baraks Labor in Zusammenarbeit mit Prof. Ben Maoz von der Abteilung für Biomedizinische Technik und Prof. Shani Stern von der Universität Haifa geleitete Studie wurde in der renommierten Rezension veröffentlicht Wissenschaftliche Fortschritte.
„Autismus ist eine häufige neurologische Entwicklungsstörung, die durch verschiedene Faktoren, darunter genetische Mutationen, verursacht wird“, erklärt Prof. Barak. In seinem Labor untersuchen wir eine Mutation im SHANK3-Gen, die für etwa 1 % der Autismusfälle weltweit verantwortlich ist. „Eines der von SHANK3 kodierten Proteine spielt eine entscheidende Rolle bei der Verankerung von Rezeptoren, die für die Kommunikation zwischen Nervenzellen wichtig sind, sodass seine Schädigung die Gehirnaktivität stört. Die vorliegende Studie konzentriert sich auf die neuen und unbekannten Mechanismen, durch die die Mutation die Gehirnentwicklung beeinflusst und die mit Autismus verbundenen Defizite verursacht.
Störungen bei der Übertragung von Nachrichten zwischen Bereichen des Gehirns
Das Forschungsteam konzentrierte sich auf zwei Komponenten des Gehirns, die in diesem Zusammenhang noch nicht eingehend untersucht wurden: neuronenunterstützende Zellen, sogenannte Oligodendrozyten, und das Myelingewebe, das sie produzieren. Myelingewebe ist ein Fettgewebe, das die Fortsätze von Nervenzellen (Axonen) umhüllt und als Isoliermaterial dient, ähnlich der Isolierschicht, die uns bekannte elektrische Kabel umhüllt. Wenn das Myelin abnormal ist, können von Axonen übertragene elektrische Signale entweichen, wodurch der Nachrichtenfluss zwischen Gehirnregionen unterbrochen und die Gehirnfunktion beeinträchtigt wird.
Im Rahmen der Studie verwendete das Team gentechnische Werkzeuge, um bei Mäusen eine Mutation im SHANK3-Gen zu reproduzieren, die genau der Mutation ähnelt, die bei Menschen mit dieser Art von Autismus vorliegt.
„Dank dieses Modells konnten wir erkennen, dass die Genmutation die Entwicklung und normale Funktion des Gehirns doppelt schädigt.“ Zunächst haben wir herausgefunden, dass das SHANK3-Protein wie in Nervenzellen auch in Oligodendrozyten essentiell ist, für die Verankerung und normale Funktion von Rezeptoren, die chemische Signale (Neurotransmitter und andere) von benachbarten Zellen empfangen. Das bedeutet, dass das defekte Protein, das für Autismus charakteristisch ist, die Übertragung von Nachrichten an diese lebenswichtigen Stützzellen stört. Aufgrund einer Schädigung der Funktion und Entwicklung der Oligodendrozyten ist auch die Myelinproduktion gestört. Beschädigtes Myelin isoliert Nervenzellen nicht richtig, was die Übertragung elektrischer Signale zwischen Gehirnzellen und die Synchronisierung elektrischer Aktivität zwischen verschiedenen Bereichen des Gehirns beeinträchtigt. In unserem Modell konnten wir Myelinschäden in vielen Bereichen des Gehirns beobachten und zeigen, dass das Verhalten der Mäuse beeinflusst wurde.“
Erfolg der Gentherapie
Anschließend wollten die Forscher eine mögliche Methode zur Behebung der durch die Mutation verursachten Störungen untersuchen, in der Hoffnung, dass der Ansatz künftig auch beim Menschen angewendet werden könnte. „Wir extrahierten Oligodendrozyten aus dem Gehirn einer Maus mit einer Mutation im SHANK3-Gen und fügten mithilfe einer Gentherapie einen DNA-Abschnitt in die Zellen ein, der die normale Sequenz des menschlichen SHANK3-Gens enthielt. Ziel war es, dem reparierten Gen zu ermöglichen, anstelle des defekten Proteins ein normales Protein zu kodieren, das in der Lage ist, seine wesentliche Funktion in der Zelle zu erfüllen. Und tatsächlich exprimierten die gentherapeutisch behandelten Zellen mit der Mutation zu unserer großen Zufriedenheit ein normales SHANK3-Protein, was den Aufbau eines normalen Satzes von Proteinen zur Verankerung der Rezeptoren ermöglichte, die für den Empfang elektrischer Signale notwendig sind. Mit anderen Worten: Die von uns entwickelte Genbehandlung reparierte die Kommunikationsstellen der Oligodendrozyten, die für die Entwicklung und ordnungsgemäße Funktion dieser Zellen für die Myelinproduktion im Gehirn wichtig sind“, erklärt Inbar Fischer.
Um die Ergebnisse des Mausmodells zu validieren, produzierte das Forscherteam Stammzellen aus den Hautzellen eines jungen autistischen Mädchens durch Mutation des SHANK3-Gens (ähnlich dem, was bei Mäusen getestet wurde). Aus diesen Stammzellen wurden menschliche Oligodendrozyten hergestellt, deren genetische Belastung genau mit der des jungen Mädchens übereinstimmte. Bei diesen Oligodendrozyten wurden ähnliche Probleme wie bei Mäusen beobachtet.
„Die Studie enthüllte zwei neue, miteinander verbundene Mechanismen des genetischen Autismus: Schäden an Oligodendrozyten-ähnlichen Stützzellen, die zu Schäden am Myelin führen“, schließt Prof. Barak. „Diese Entdeckung ist wichtig für das Verständnis von Autismus, da sie die Rolle des beschädigten Myelins bei der Krankheit und die Funktion des SHANK3-Proteins bei der Aufrechterhaltung eines Substrats für den Empfang von Nachrichten hervorhebt.“ Auf medizinischer Ebene weist die Studie auf den Erfolg der Gentherapie zur Verbesserung der Funktion von Oligodendrozyten bei Mäusen hin, was Hoffnung auf die Entwicklung ähnlicher Therapien für den Menschen gibt, die unter anderem zur Reparatur des Myelinproduktionsprozesses im Gehirn führen. Darüber hinaus ist das Verständnis der Myelinschädigung für Autismus wichtig (mit oder ohne Zusammenhang mit dem SHANK3-Gen) und eröffnet neue Wege zum Verständnis der beteiligten Gehirnmechanismen, in der Hoffnung auf die Entwicklung zukünftiger Behandlungen.
Quelle: Die französischen Freunde der Universität Tel Aviv
